大脑的甜蜜秘密:葡萄糖代谢是神经退行性疾病的关键

　　Gladstone研究所和加州大学旧金山分校的研究人员发现了神经元如何代谢葡萄糖的新细节，这可能有助于更好地了解神经退行性疾病。

　　

以前，人们认为支持神经元活动的神经胶质细胞代谢了大脑中的大部分葡萄糖。然而，通过使用诱导多能干细胞，研究人员发现神经元能够吸收葡萄糖并将其加工成更小的代谢物。在小鼠中，神经元的正常功能依赖于糖酵解。这些发现可能有助于开发治疗阿尔茨海默氏症和帕金森等神经退行性疾病的新方法，并有助于了解如何在衰老时保持大脑健康。 

关于健康神经元如何代谢葡萄糖的新细节对理解神经退行性疾病具有重要意义。

人类的大脑喜欢吃甜食，每天要消耗人体近四分之一的糖能量或葡萄糖。现在，格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员对神经元(通过大脑发送电信号的细胞)如何消耗和代谢葡萄糖，以及这些细胞如何适应葡萄糖短缺有了新的认识。

此前，科学家们怀疑大脑使用的大部分葡萄糖是由另一种叫做神经胶质的脑细胞代谢的，这种细胞支持神经元的活动。过去的研究已经证实，在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的早期阶段，大脑对葡萄糖的吸收会减少。这些新发现可能会导致发现治疗这些疾病的新方法，并有助于更好地了解如何在衰老时保持大脑健康。

我们吃的许多食物都被分解成葡萄糖，储存在肝脏和肌肉中，穿梭于全身，由细胞代谢，为维持我们生命的化学反应提供动力。长期以来，科学家们一直在争论大脑中的葡萄糖发生了什么，许多人认为神经元本身并不代谢糖。相反，他们提出神经胶质细胞消耗大部分葡萄糖，然后通过将葡萄糖的代谢产物乳酸盐传递给神经元，间接地为神经元提供能量。然而，支持这一理论的证据很少，部分原因是科学家很难在实验室中培养出不含有神经胶质细胞的神经元。

研究小组利用诱导多能干细胞(iPS细胞)来产生纯粹的人类神经元，从而解决了这个问题。IPS细胞技术允许科学家将从血液或皮肤样本中收集的成人细胞转化为体内任何类型的细胞。

然后，研究人员将神经元与一种标记的葡萄糖混合在一起，即使它被分解了，他们也能追踪到。这个实验揭示了神经元本身能够吸收葡萄糖并将其加工成更小的代谢物。

为了准确确定神经元是如何使用代谢葡萄糖的产物的，研究小组使用CRISPR基因编辑从细胞中去除了两个关键蛋白质。其中一种蛋白质使神经元能够输入葡萄糖，另一种蛋白质是糖酵解所必需的，糖酵解是细胞代谢葡萄糖的主要途径。去除这两种蛋白质中的任何一种都可以阻止分离的人类神经元中葡萄糖的分解。

研究小组接下来转向小鼠，研究活体动物神经元葡萄糖代谢的重要性。他们改造了动物的神经元——而不是其他类型的脑细胞——使其缺乏葡萄糖输入和糖酵解所需的蛋白质。结果，随着年龄的增长，这些小鼠出现了严重的学习和记忆问题。这表明神经元不仅能够代谢葡萄糖，而且还依赖糖酵解来维持正常功能。

加州大学旧金山分校副教授Myriam M. Chaumeil博士是这项新研究的通讯作者之一，她一直在开发专门的神经成像方法，该方法基于一种名为超极化碳-13的新技术，可以揭示某些分子产物的水平。她的研究小组的成像显示，当糖酵解在神经元中被阻断时，老鼠大脑的新陈代谢发生了怎样的变化。Chaumeil说:“这种神经成像方法为大脑代谢提供了前所未有的信息。代谢成像在告知基础生物学和改善临床护理方面的前景是巨大的;还有很多东西有待探索。”成像结果有助于证明神经元通过糖酵解代谢葡萄糖。他们还展示了Chaumeil的成像方法在研究患有阿尔茨海默氏症和帕金森症等疾病的人体内葡萄糖代谢变化方面的潜力。

4月6日发表在《Cell Reports》杂志上的这项新研究的通讯作者、Gladstone大学副研究员Ken Nakamura说：“我们已经知道大脑需要大量的葡萄糖，但还不清楚神经元本身对葡萄糖的依赖程度，以及它们使用什么方法来分解糖，现在，我们对神经元运行的基本燃料有了更好的了解。”

最后，Nakamura和他的合作者探索了当神经元无法通过糖酵解获得能量时，它们是如何适应的——这可能是某些脑部疾病的情况。

这是迄今为止最直接、最清楚的证据，证明神经元通过糖酵解代谢葡萄糖，它们需要这种燃料来维持正常的能量水平，事实证明，神经元使用其他能量来源，比如相关的糖分子半乳糖。研究人员发现，半乳糖作为能量来源的效率不如葡萄糖，而且它不能完全弥补葡萄糖代谢的损失。这项研究为更好地理解葡萄糖代谢如何改变和导致疾病奠定了基础。

Neurons Require Glucose Uptake and Glycolysis In Vivo