单一基因抑制了神经元活动,改变了疾病模型表型

【字体: 时间:2023年04月25日 来源:University of Michigan

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  研究人员发现,唐氏综合症患者的一个额外基因拷贝会导致小鼠神经元发育不正常。

  

密歇根大学的研究人员发现,唐氏综合症患者的一个额外基因拷贝会导致小鼠神经元发育不正常。这种被称为唐氏综合症细胞粘附分子(DSCAM)的基因也与其他人类神经系统疾病有关,包括自闭症谱系障碍、双相情感障碍和顽固性癫痫。

唐氏综合症的病因已知是21号染色体的额外拷贝,或21三体。但由于这条染色体包含200多个基因——包括DSCAM——唐氏综合症研究和治疗的一个主要挑战是确定染色体上的哪个基因或哪些基因导致了唐氏综合症的哪些特定症状。

密歇根大学生命科学研究所的神经科学家、该研究的主要作者Bing Ye说:“理想的治疗方法是确定导致某种疾病的基因,然后针对这种基因或与之相关的其他基因来治疗唐氏综合症的那一方面。但对于唐氏综合症,我们不能仅仅对患者基因组进行测序来找到这些基因,因为我们会发现至少有200种不同的基因发生了变化。我们必须深入挖掘,找出哪些基因导致了哪些问题。”

为了这项工作,研究人员转向唐氏综合症的动物模型。通过研究拥有相当于小鼠21号染色体的第三个拷贝的小鼠,Ye和他的团队现在已经证明了额外的DSCAM拷贝是如何导致神经元功能障碍的。他们的研究结果发表在4月20日的《PLOS Biology》杂志上。

每个神经元都有两组分支从细胞中心延伸出来:树突接收来自其他神经细胞的信号,轴突向其他神经元发送信号。Ye和他的同事先前确定,DSCAM编码的蛋白质过量会导致果蝇神经元轴突过度生长。

在果蝇研究的指导下,研究小组现在发现,DSCAM在小鼠体内的第三个拷贝导致轴突生长和神经元连接(称为突触)的增加,这种神经元类型可以抑制其他神经元的活动。这些变化导致大脑皮层中的其他神经元受到更大的抑制,大脑皮层是大脑的一部分,与感觉、认知和行为有关。

“众所周知,这些抑制性突触在唐氏综合症小鼠模型中发生了变化,但导致这种变化的基因是未知的,我们在这里表明,DSCAM的额外拷贝是大脑皮层中过多抑制性突触的主要原因。”

研究小组证明,在只有两个DSCAM拷贝的小鼠中,有三个与人类21号染色体基因相似的其他基因拷贝,轴突生长正常。

医学院药理学和精神病学助理教授、该研究的共同通讯作者Paul Jenkins说:“这些结果令人震惊,因为尽管这些小鼠有大约100个基因的额外副本,但这个单一基因DSCAM的正常化,挽救了正常的抑制性突触功能。这表明调节DSCAM表达水平可能是修复唐氏综合症中突触缺陷的可行治疗策略。此外,考虑到DSCAM水平的改变与自闭症谱系障碍和双相情感障碍等其他脑部疾病有关,这些结果揭示了其他人类疾病的潜在机制。”

DSCAM gene triplication causes excessive GABAergic synapses in the neocortex in Down syndrome mouse models. PLOS Biology, 2023; 21 (4): e3002078


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