干扰抗病毒途径可预防阿尔茨海默病和额颞叶痴呆

　　根据威尔康奈尔医学院科学家领导的临床前研究，针对阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中共同的关键病原体积累引发的抗病毒途径的一部分，可能有一天会提供一种新的治疗方法来阻止或延缓认知能力下降。

　　

根据威尔康奈尔医学院科学家领导的临床前研究，针对阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中共同的关键病原体积累引发的抗病毒途径的一部分，可能有一天会提供一种新的治疗方法来阻止或延缓认知能力下降。

这项研究发表在4月24日的《自然神经科学》杂志上，该研究表明，抑制一种叫做环GMP-AMP合成酶(cGAS)的先天免疫系统酶，可以帮助神经元对蛋白tau形成纤维束(原纤维)变得有弹性，原纤维是阿尔茨海默氏症和某些形式的额颞叶痴呆的标志，这是老年人中最常见的两种痴呆症。

“我们对这种抗病毒途径很感兴趣，因为它在调节先天免疫方面很重要，先天免疫是人体抵御病原体的第一道防线，它是神经退行性痴呆的主要驱动因素，”该研究的资深作者李干博士说，他是海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所的主任，也是威尔康奈尔医学院神经退行性疾病的伯顿P.和朱迪思B.雷斯尼克杰出教授。

甘博士和她的同事们研究了神经系统中被称为小胶质细胞的免疫细胞。当小胶质细胞接触到异常的tau蛋白时，线粒体(或产生细胞能量的细胞器)就会将DNA泄露到细胞液中。这种线粒体DNA泄漏被免疫系统认为是病毒入侵，激活了cGAS。这种酶随后触发免疫系统蛋白I型干扰素(IFN-I)的持续释放。

甘博士说:“当携带tau蛋白束时，大脑会被欺骗，在实际上没有感染的情况下启动抗病毒反应。”来自小胶质细胞的持续ifn - 1信号降低了一种名为肌细胞增强因子2c (MEF2C)的蛋白质的活性，MEF2C是一种分子开关，为神经元提供正常功能和抵抗认知能力下降的蓝图。“通过从遗传和药理学上抑制抗病毒反应，我们能够打开开关，指导正常的神经元功能，甚至在大脑中装载tau束。”

研究人员通过在阿尔茨海默病小鼠模型中进行实验室研究来研究抗病毒途径。“这些老鼠的大脑中有异常的tau蛋白积累，认知功能障碍随着年龄的增长而加剧，”该论文的第一作者之一Sadaf Amin博士说，他是威尔康奈尔医学院阿佩尔阿尔茨海默病研究所Gan实验室的神经科学博士后。“Tau激活先天免疫系统和干扰素信号，如果我们抑制cGAS酶，这些信号就会被关闭。”

研究人员使用单核RNA测序来研究单个细胞全基因组的基因表达。“我们能够评估整个基因组中单细胞水平的变化，并确定不同细胞类型之间的交叉对话，这意味着我们可以识别通过抗病毒途径的遗传缺失或药物抑制发生的变化，”甘博士说。

值得注意的是，在这些小鼠中去除cGAS基因会抑制小胶质细胞和IFN-I的免疫反应。这保留了突触的功能，或神经元与其他细胞之间的通信连接，并防止认知功能下降，而不管异常tau蛋白的积累。

“删除cGAS基因保留了Mef2c的功能，通过限制来自小胶质细胞的干扰素信号，使神经元能够适应tau病理，”该论文的另一位第一作者、威尔康奈尔大学医学科学研究生院Gan实验室的博士候选人Yige Huang说。研究人员通过使用阿尔茨海默病患者的死后人体组织样本，证实了这些生理机制在人类中发生。

此外，研究人员发现，一种小分子cGAS抑制剂可以恢复MEF2C活性，改善tau蛋白异常小鼠的记忆功能。该抑制剂还可调节诱导多能干细胞衍生的人小胶质细胞的抗病毒途径。甘博士说:“虽然还需要进一步的研究，但通过抑制过度活跃的抗病毒反应，我们也许能够利用大脑的弹性程序，推迟疾病的发作，延长痴呆症患者的正常认知和生活质量。”

文章标题

Tau activation of microglial cGAS–IFN reduces MEF2C-mediated cognitive resilience