聚焦Sirtuin酶，揭开衰老的秘密

　　宾夕法尼亚州立大学的研究人员揭示了sirtuin酶是如何与核小体相互作用来调节衰老和代谢过程的。他们使用低温电子显微镜的发现，可能会为生物医学应用中针对Sirtuins的药物发现工作提供信息。

　　

Sirtuins是一种存在于从细菌到人类的生物体中的酶，在衰老、感知DNA损伤和抑制各种癌症中的肿瘤中发挥重要作用。由于这些不同的角色，制药公司正在探索它们在生物医学应用方面的潜力。一些Sirtuins通过去除组蛋白上的化学标记来降低基因表达的能力已经得到了大量的研究。

宾夕法尼亚州立大学的研究人员揭示了sirtuin酶是如何与核小体相互作用来调节衰老和代谢过程的。他们使用低温电子显微镜的发现，可能会为生物医学应用中针对Sirtuins的药物发现工作提供信息。SIRT6 sirtuin酶的新图像有助于解释它如何能够进入细胞内的遗传物质。SIRT6 sirtuin酶调节衰老和其他代谢过程。这张低温电子显微镜图显示了这种酶与核小体的复合物，核小体是一种紧密堆积的DNA和称为组蛋白的蛋白质复合物。

新的科学研究提供了一种帮助调节衰老和其他代谢过程的酶如何进入我们的遗传物质来调节细胞内的基因表达的见解。由宾夕法尼亚州立大学的研究人员领导的一个研究小组制作了一种与核小体结合的sirtuin酶的图像——核小体是DNA和蛋白质紧密堆积的复合体，被称为组蛋白——显示了这种酶是如何引导核小体复合体接近DNA和组蛋白的，并阐明了它在人类和其他动物中的作用。4月14日发表在《Science Advances》杂志上的一篇论文描述了这一结果。

以前的研究主要集中在Sirtuins如何与组蛋白的短片段相互作用，部分原因是这种组蛋白“尾部”肽更容易在实验室中使用。核小体比这些研究中使用的典型组蛋白肽大100倍，因此处理起来要复杂得多。

研究人员利用宾夕法尼亚州立大学冷冻电子显微镜设施、国家癌症研究所和太平洋西北冷冻电子显微镜中心的仪器，使用一种强大的冷冻电子显微镜成像技术，确定了SIRT6如何在核小体上定位，以便从组蛋白H3上的K9位置去除乙酰基。随后的生化实验帮助证实了他们的结果。

研究人员发现，SIRT6通过一种称为“精氨酸锚”的连接方式与核小体结合。Tan的实验室在2014年描述了这种类型的结合，它被多种蛋白质用来靶向核小体表面的一个特别酸性的斑块。在这种情况下，SIRT6的一种结构特征被称为延伸环，它嵌在酸性斑块的草皮中，有点像沟里的管道。与SIRT6以两种不同的方式结合到核小体上以访问两个不同的组蛋白位置不同，SIRT6可能以一种可能也提供访问K56的方式结合到K9上。精氨酸锚点是染色质蛋白与核小体相互作用的常见范例，当突变SIRT6精氨酸锚点时，K9位置的活性受到严重影响，支持SIRT6精氨酸锚点的关键作用。令人惊讶的是，这种突变也影响了SIRT6在更远的位置K56上的酶活性

这篇论文的作者之一、宾夕法尼亚州立大学分子生物学教授Song Tan说：在我们的细胞中，DNA并不像我们在教科书中看到的那样裸露，它被一种叫做核小体的大复合体中的组蛋白包裹着。这种包装也可以提供打开或关闭基因的信号:在组蛋白包装材料中添加‘乙酰基’化学标记可以打开基因，而去除乙酰基标记则可以关闭基因。Sirtuins可以通过去除包装在核小体中的组蛋白上的乙酰基标记来抑制基因活性。了解Sirtuins如何与核小体相互作用以去除这一标志可以为未来的药物发现工作提供信息。”

宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学助理教授Jean-Paul Armache是这篇论文的作者之一:“我们已经将一种名为SIRT6的sirtuin酶在其生理相关的底物——整个核小体上可视化了。我们发现SIRT6与核小体的多个部分相互作用，而不仅仅是要修饰乙酰基标记的组蛋白。SIRT6与部分未包裹的核小体结合，DNA从核小体的末端移位，这暴露了K56的位置，SIRT6有可能基本上倾斜到那个位置。我们希望在未来验证这一假设。我们还希望探索SIRT6如何与其他酶一起工作，并更好地了解它在DNA损伤反应中的作用。”

参考文献:Cryo-EM structure of the human Sirtuin 6–nucleosome complex