eLife解释癌细胞如何主动适应免疫系统

　　今天发表在《eLife》杂志上的一项研究表明，科学家们提出了一种理论，解释癌细胞如何主动适应免疫系统，从而对免疫疗法产生抗药性。

　　

今天发表在《eLife》杂志上的一项研究表明，科学家们提出了一种理论，解释癌细胞如何主动适应免疫系统，从而对免疫疗法产生抗药性。

他们的理论表明，随着癌细胞群的进化和适应被免疫系统识别和破坏的反应，免疫识别和环境条件决定了未来疾病可能采用不同治疗方法的难度。

利用人体自身免疫系统对抗癌症的治疗(免疫疗法)有望更持久地缓解疾病。通过靶向肿瘤细胞表面被称为肿瘤相关抗原(TAAs)的分子“标志”，有可能提醒人体免疫系统注意它们的存在——这可能会持续很多年。

不幸的是，就像肿瘤找到适应化疗的补偿机制一样，癌细胞也能找到逃避免疫系统识别的方法。但是，尽管传统疗法可能存在耐药性问题，但当癌细胞适应以避免免疫识别时，它们会失去和获得taa，而这些新的抗原可能成为新的免疫疗法的目标。

“以前人们认为，癌细胞以被动的方式适应免疫系统的识别，而不是感知周围的免疫环境并积极适应，”美国德克萨斯州A&M大学生物医学工程系助理教授Jason George解释说。“然而，先前的实验已经证明，恶性细胞可以通过感知环境和免疫压力来微调逃避癌症的水平。在对压力的反应中，癌细胞可以通过突变和改变其他罕见蛋白质的水平来适应，例如，为了生存。这可能导致免疫系统能够识别的癌细胞上存在的抗原特征发生变化，跟踪这些变化可能会揭示新的弱点，从而成为治疗目标。”

在人体免疫系统的监视下，癌细胞要么被消灭，要么逃离免疫系统，要么达到一种平衡——癌症与免疫系统在很长一段时间内共存。所有这些结果都依赖于免疫识别和癌症进化之间复杂的相互作用，而癌症适应性规避策略对随后疾病进展的影响在很大程度上是未知的。

为了解决这个问题，研究小组开发了一个数学模型来量化癌细胞群体在面对不同免疫环境时进化策略的侵袭性。

这个模型被称为通过适应性抗原丢失(TEAL)逃避肿瘤，它由一群癌细胞组成，随着时间的推移，它们被一个识别系统——也就是免疫系统——作为目标。如果癌细胞使用被动策略，那么随着时间的推移，癌症人群不会改变其试图逃避免疫系统的速度。相比之下，在主动逃避策略中，癌症人群拥有关键信息——例如，它拥有的taa数量，以及免疫细胞积极靶向taa的水平——并将其策略建立在这些见解的基础上。

该团队对两种策略(被动和主动逃避策略)所表现出的动态行为进行了数学建模和求解，然后在不同的免疫环境中对它们进行了测试，从具有大量免疫细胞识别所有taa的敌对免疫环境，到具有较少细胞识别taa的不那么敌对的环境。

正如作者所预测的那样，采用主动逃避策略的癌细胞群比被动的癌细胞群表现得更好，大大增加了癌症群体最终逃离免疫系统的频率。然而，尽管这些群体逃避了免疫，但他们以增加突变和/或转录改变的形式付出了代价，这些突变和/或转录改变影响了细胞群体的总体TAA谱。

该模型还预测，癌细胞在促进肿瘤的免疫环境中会变得不稳定，因为它们会获得和失去taa，这可以解释为什么实体肿瘤通常有“热”点和“冷”点，分别对免疫治疗有反应或无反应。

“主动适应的癌症在设计上更难以治疗。但我们的模型预测，在某些情况下，癌症人群今天要为抵抗免疫识别而付出代价，而这些免疫识别可能会在明天成为治疗目标，”乔治说。“这项早期工作激发了一个有趣的研究方向，即确定针对适应性或‘智能’疾病(如癌症)的最佳治疗策略，毫无疑问，它们将受益于数学建模。”

该模型提供了关键的见解，作者说，这对于实现免疫疗法的潜力至关重要，免疫疗法可以使个体患者的肿瘤保持多年。

“战胜高度适应的癌症人群对研究人员和临床医生来说是一个持续的挑战。关于癌症行为的基本发现以及随之而来的对癌症逃避的额外见解将使进展成为可能，”共同作者Herbert Levine说，“癌症人群层面的策略可能足够聪明，可以感知免疫识别威胁的水平，这可能会对我们的最佳治疗方法产生根本性的影响。”

文章标题

Optimal cancer evasion in a dynamic immune microenvironment generates diverse post-escape tumor antigenicity profiles