绘制神经退行性疾病患者的大脑图谱

　　尽管帕金森病(PD)的下肢症状对日常生活活动有重大影响，但对下肢缺陷的神经相关性的了解有限。特拉华大学(University of Delaware)的研究人员进行了一项功能磁共振成像(fMRI)研究，以调查患有和非PD患者下肢运动的神经关联。与对照组相比，足部任务显示PD患者的大脑功能发生了广泛的变化，在对侧壳核和M1足区以及同侧小脑的踝关节背屈期间，fMRI信号减少。根据运动障碍学会赞助的帕金森病统一评定量表修订版(MDS-UPDRS-III)， M1足区的活动与足部症状的严重程度呈负相关。总的来说，目前的研究结果提供了PD患者运动症状背后的大脑变化的新证据。结果表明，PD患者下肢症状的病理生理似乎涉及皮质-基底节区和皮质-小脑运动回路。

　　

   

   

图片:Roxana Burciu的运动神经科学和神经成像实验室正在使用定制的MRI设备，使她能够研究患有帕金森病下肢症状的人的大脑活动。

来源:阿什利·巴纳斯/特拉华大学

虽然帕金森病(PD)的病理生理学尚不完全清楚，但传统上认为它与参与运动控制的大脑区域可用多巴胺减少有关(Alexander, 2004, Brooks, 2010, Fahn, 2008, Meder等人，2019,Obeso等人，2017,Poewe等人，2017)。值得注意的是，关于PD运动缺陷的神经基础的许多已知信息是基于基于任务的功能磁共振成像(fMRI)研究，该研究显示PD与健康老年人相比，运动相关血氧水平依赖(BOLD)激活模式异常(Burciu和Vaillancourt, 2018, Herz等人，2014,Herz等人，2021,Niethammer等人，2012)。最近一项基于坐标的功能神经影像学研究荟萃分析显示，在各种运动任务中，与对照组相比，PD患者的后壳核和小脑的活动一致降低(Herz等人，2021)。在多项研究中，原发性运动皮层(M1)和辅助运动区(SMA)在PD中也显示出较低的激活程度，而位于这些结构前部的区域被发现过度活跃(Herz等人，2021)。

虽然迄今为止在PD中进行的影像学研究指出了沿着不同神经通路的功能异常，但重要的是要注意大多数PD影像学研究都是上肢研究。尽管下肢症状对PD患者的日常生活活动有显著影响，但下肢缺陷的神经相关因素却很少受到关注。这方面的知识在一定程度上受到目前可用的功能磁共振成像方法进行对照实验的技术困难的限制。首先，头部运动已知会对功能磁共振成像研究的结果产生重大影响(弗里斯顿等人，1996年，Power等人，2012年)，而在仰卧位置时，脚的运动比手的运动更可能导致功能磁共振成像信号的破坏。值得注意的是，上述引用的基于坐标的荟萃分析，在应用严格的排除标准后，在39项功能研究中仅确定了两项涉及PD患者下肢运动执行的研究(Herz et al.， 2021)。最近，关注独特PD型(PD伴步态冻结或PD伴姿势不稳定和步态障碍)的研究已经出现，强调需要更好地了解PD的下肢缺陷(Agosta等人，2017,de Lima-Pardini等人，2017,Gilat等人，2019,Matar等人，2019,Piramide等人，2020,Sarasso等人，2021,Shine等人，2013)。

由于使用不同的任务,PD表型测试,以及相对较少的参与者在一些研究中,没有明确的共识与下肢功能障碍相关的脑功能变化在PD尚未达到(Agosta et al ., 2017年德Lima-Pardini et al ., 2017年,德鲁克et al ., 2019年,展会上et al ., 2019年,Katschnig et al ., 2011年,彼此et al ., 2019年,Piramide et al ., 2020年,Sarasso et al ., 2021年,发光et al ., 2013)。一些结果表明纹状体和感觉运动区域的激活减少，而另一些结果表明运动前区域(如SMA、SMA前区、额叶区和小脑的特定细分)的激活过多(Drucker等人，2019,Katschnig等人，2011,Piramide等人，2020,Sarasso等人，2021,Shine等人，2013)。总之，不同的结果表明，需要在PD中进行更多的下肢研究，以更好地了解该人群下肢症状的病理生理学。同样重要的是，需要通过额外考虑任务表现来提高研究的有效性。诸如运动幅度或迭代次数等参数可能在PD和控制之间有所不同，这可能解释了所报告的激活模式差异。

鉴于知识PD的影响在神经回路控制下肢运动是有限的,这个功能磁共振成像研究的目的是进一步研究下肢的神经关联函数在PD与健康老年人通过1)小说MRI-compatible踝关节背屈设备产生最小的头部运动和2)力的控制范式对PD赤字我们管理的一个行之有效的PD高度敏感力范式(Burciu et al ., 2016 a, Burciu et al .,2016b, Burciu等人，2015,Chung等人，2018,Neely等人，2015,Planetta等人，2015,Prodoehl等人，2010,Spraker等人，2010)表征和比较PD患者和一组匹配的老年人下肢功能的fMRI相关因素。我们假设，与健康老年人相比，PD患者的皮质-基底节区和皮质-小脑运动回路都较不活跃。

参与者和临床评估

24名帕金森病患者和21名健康老年人完成了这项研究。PD参与者由运动障碍专家使用既定标准(即英国PD协会脑库标准)诊断，并从特拉华州纽瓦克的Christiana护理神经病学专家诊所或特拉华大学帕金森病研究参与者招募登记处招募。如果PD患者有:并发运动障碍(如肌张力障碍)、非典型帕金森病、痴呆、神经精神疾病、肌肉骨骼疾病、需要化疗和/或放疗的癌症病史或接受过深部脑刺激手术治疗PD症状，则排除PD患者。为了排除帕金森病/其他病理生理的继发原因(如血管病变、脱髓鞘病变、肿瘤等)，t2加权MRI扫描也被收集作为本研究的一部分。经核磁共振扫描检查，没有参与者被排除在分析之外。对照组的老年人是通过纽瓦克地区的广告招募的，他们没有神经或神经精神疾病的病史。值得注意的是，PD和对照组在组水平上的年龄、性别、认知状况和测试侧相匹配(表1)。PD参与者在其受影响更大的一侧进行测试，可能是显性侧，也可能是非显性侧。在对照组中，被测试的一侧是随机的，所以在左/右或优势/非优势侧接受测试的人的比例上没有统计学上显著的组差异。重要的是，所有测试都在早上进行，PD患者在夜间停止抗帕金森药物治疗后进行测试(在最后一剂PD药物治疗后12小时)。蒙特利尔认知评估测试(MOCA) (Nasreddine et al.， 2005)用于筛查认知障碍，运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS-III) (Goetz et al.， 2008)的运动部分用于评估PD的疾病严重程度，并排除对照组参与者的运动症状。MDS-UPDRS-III评估脚趾叩击和抬腿的项目被总结，以表征被测试者与其他足部PD症状的严重程度。如表1所示，在MRI扫描仪内测试的脚的得分高于另一只脚。采用贝克抑郁量表- ii (BDI)和包含39个条目的帕金森病问卷(PDQ-39) (Jenkinson et al.， 1997, Upton, 2013)(表1)对情绪和生活质量进行评估。所有研究参与者均获得书面知情同意。测试程序由当地机构审查委员会批准，并根据《赫尔辛基宣言》进行。

结果

1. 临床和警力措施

各组在年龄、性别、基于身体侧面(左vs右)或优势(优势vs非优势)、教育程度、认知状况和抑郁评分方面无显著差异(p值> 0.05;表1)。正如预期的那样，在被测足和其他足的MDS-UPDRS-III总得分和MDS-UPDRS-III亚得分中发现了组间差异(p值< 0.001;表1)。各组间MVC无差异(p = 0.210)。在力测度方面，稳定期各组间归一化力幅值差异无统计学意义(p = 0.720;平均力控制= 15.00±2.87，平均力PD = 13.47±2.02)或力变异性测量为稳定期间产生的力的SD (p = 0.539;对照组SD均值= 1.37±0.62,SD PD均值= 1.31±0.50)。

2. 功能磁共振成像结果

重要的是，三个平面的头部运动平均值在组间没有差异(p = 0.909;对照组= 0.09 mm±0.04 mm, PD = 0.10 mm±0.06 mm)。在头部运动擦洗过程后，体素方向fMRI分析中包含的TRs数量在两组之间也没有差异(p = 0.235;每项任务的最大tr = 108;对照组= 103.95±5.41,PD = 103.54±8.77)。

本研究的结果在几个方面为PD文献做出了贡献。首先，与对照组相比，我们揭示了PD患者踝关节背屈时广泛的低活动模式，包括运动回路的主要节点:基底节区、小脑和M1。其次，我们的研究结果显示，临床检查症状较重的PD患者M1足区的fMRI活动明显较低。

虽然PD患者上肢运动控制的功能激活特征已经使用各种范式进行了广泛的探索(Burciu等人，2015年，Eckert等人，2006年，Herz等人，2014年，Herz等人，2021年，Kraft等人，2009年，Martin等人，2019年，Pinto等人，2011年，Prodoehl等人，2010年，Sabatini等人，2000年，Spraker等人，2010年，Wu等人，2010年)，但下肢控制的情况并非如此。在这里，当前的踝关节背屈任务揭示了PD中与力相关的fMRI活动的显着变化(即低激活)，包括运动网络的所有主要节点:基底节区，M1和小脑。值得注意的是，这些结果是在没有显著的头部运动或头部运动和力任务表现的组差异的情况下发现的。在异质性PD组以及特定PD表型(例如，PD伴有步态冻结或PIGD)中，使用上肢任务、虚拟现实步态范式或双重任务(Herz等人，2014年，Herz等人，2021年，Matar等人，2019年，Sarasso等人，2021年，Shine等人，2013年)，之前已经发现基底神经节核和感觉运动区域的活动减少。在一项包括主动和被动踝关节背屈的研究中，与对照组相比，PD患者的SMA和前SMA过度活跃(Katschnig等人，2011)。最近，在一项研究中，测试了内部引导的有节奏的跺脚(慢、慢、快、快、慢探戈节奏)和外部引导的有节奏的跺脚，使用触觉提示，与对照组相比，PD在纹状体和运动皮层中的激活程度更低(Drucker等人，2019)。此外，在小脑中发现了一种任务组间的相互作用，在PD组中，内部引导条件下小脑的激活增加。低激活和高激活的组合似乎在PD表型中更为突出。例如，在步态冻结的PD中，基底神经节的活动通常减少，小脑、额顶区或顶枕区活动增加(Agosta etal .， 2017, Piramide etal .， 2020, Sarasso etal .， 2021)。

在解释下肢和上肢文献中fMRI活动的不同模式时，需要考虑的一个重要方面是运动表现。在任务中产生的力水平、如果下肢任务不是等长的背屈程度、可变性或试验次数等参数可以解释任务激活的差异，特别是在重复的敲击动作中。这里使用的力任务是仪器化的，并已在PD的上肢功能磁共振研究中广泛使用和验证(Burciu等人，2016a, Burciu等人，2015,Prodoehl等人，2010,Spraker等人，2010)，并且已知可以很好地控制这些潜在的混杂因素。这里，在第一个下肢成像研究中，我们使用了这种经过验证的等距力控制范例，我们发现PD以与对照组相似的方式进行，在扫描仪内产生的力的量或产生的力的可变性方面，两者之间没有统计学上的显著差异。这些结果加强了影像学的发现，通常，临床队列和健康个体之间的任务表现差异会影响fMRI组差异的方向性。例如，活动不足或过度活跃的模式有时可能与一组分别产生更少或更多的力量有关。

综上所述，本研究的结果有助于PD的现有影像学文献，表明皮质-基底神经节和皮质-小脑运动回路不仅在上肢运动期间受损，而且在下肢运动期间受损(Burciu等人，2016a, Burciu等人，2015,Herz等人，2014,Herz等人，2021,Prodoehl等人，2010,Spraker等人，2010)。虽然大多数成像研究都将BOLD fMRI反应的幅度作为主要的结果测量，但在未来的研究中，不仅要考虑评估激活的幅度，还要考虑激活的程度，这可能是有用的。在这里，我们进行了二次探索性分析，基于组水平平均活动图与BGHAT、HMAT和SUIT图谱的交集，计算了基底节区、皮质运动区和小脑的归一化激活体积(图4)。虽然该计算尚未提交统计分析，也不被认为是本研究的主要重点。提示皮质-基底节区和皮质-小脑运动回路可能有不同程度的参与。看起来(仅通过目测)，在健康的老年人中，小脑的很大一部分被足部任务激活，而在帕金森病患者中则没有那么多。尽管两种皮层-皮层下运动通路的激活量差异有助于更好地理解PD患者的下肢激活特征，但由于缺乏统计分析，这些发现需要谨慎解释。

重要的是，虽然目前的横断面研究设计不允许测试因果关系，但从推测的角度来看，我们在踝关节背屈时fMRI活动的组间差异表明，PD患者下肢症状的病理生理可能扩展到黑质纹状体回路之外，包括小脑和M1。尽管小脑在PD中的作用存在争议(Lewis et al.， 2013, Solstrand Dahlberg et al.， 2020, Wu and Hallett, 2013)，但它是一个对运动输出有重大影响的结构(Caligiore et al.， 2017, Kishore et al.， 2014)。小脑是否起代偿作用或是否参与PD的病理生理一直存在争议。我们的小脑研究结果与最近一项基于坐标的荟萃分析的结果一致，该分析表明PD患者的小脑活动降低的模式一致(Herz等人，2021)。然而，也有文献报道了小脑的过度激活，并支持小脑在PD中起代偿作用的假设(Solstrand Dahlberg et al.， 2020, Wu and Hallett, 2013)。这种代偿假说不能被排除，可能与小脑在更复杂的任务中更大的参与有关，这些任务需要更多的认知需求。然而，这一假设需要更多的证据，最好是来自纵向功能磁共振成像研究。在皮质运动区活动方面，我们发现M1足区不仅在PD中减少，而且与运动症状的严重程度有关，包括测试足的运动症状。这表明，负责产生控制下肢信号的主要大脑区域的功能完整性可能随着疾病的进展而恶化。最近一项针对PD的纵向研究在等距力控制任务中使用基于任务的fMRI发现，与对照组相比，PD在1年的过程中，壳核和M1的功能活动有所下降(Burciu等人，2016a)。这里，基于MDS-UPDRS-III的M1足区活动水平与足部症状之间的相关性，以及先前在手部的发现，强化了PD的病理生理不局限于黑质纹状体多巴胺能通路，而是沿着基底神经节-丘脑-皮质神经网络传播的理论。基于这些集体发现，可能需要涉及小脑本身或小脑-丘脑-皮质通路节点(如M1足区)的非药物干预，特别是在涉及主动踝关节运动的fMRI研究中显示急性左旋多巴的积极作用仅限于壳核和丘脑(Schwingenschuh et al.， 2012)。

最后，值得注意的是，PD的fMRI变化是在VBM分析确定的灰质层没有任何结构变化的情况下发现的。VBM分析证实了认知正常的PD患者先前的工作。在非痴呆患者中不常见到灰质体积的变化，一些变化发生在疾病的较晚期或认知障碍患者中(Burciu和Vaillancourt, 2018, Fioravanti等人，2015,Pyatigorskaya等人，2014,Sterling等人，2016)。

总之，这项研究证明了PD患者下肢运动过程中皮质-基底节区和皮质-小脑运动回路的广泛功能变化，同时也证明了一种新型的mri兼容的踝关节背屈装置的可行性，它可以在最小的头部运动下提供稳健可靠的运动相关脑活动模式。该装置与力方案可以帮助未来的纵向研究评估PD患者下肢症状的进展和/或对药物和非药物干预的反应。