研究人员发现唐氏综合症患者面部变化的遗传基础

　　弗朗西斯克里克研究所、伦敦国王学院和伦敦大学学院的研究人员揭示了唐氏综合症小鼠模型中面部和头部结构和形状变化背后的遗传学。

　　

弗朗西斯克里克研究所、伦敦国王学院和伦敦大学学院的研究人员揭示了唐氏综合症小鼠模型中面部和头部结构和形状变化背后的遗传学。

发表在《发展》杂志上的一篇论文中，研究人员发现，拥有第三个Dyrk1a基因拷贝和至少三个其他基因负责发育过程中发生的这些变化——称为颅面畸形——包括头部前后长度缩短和直径变宽。

唐氏综合症被称为“基因剂量紊乱”，每800个活产儿中就有1个患有唐氏综合症，这意味着它涉及到基因拷贝数量的变化。患有唐氏综合症的人有三个21号染色体，而不是两个。在这条染色体上有三个特定基因的拷贝会导致唐氏综合症的一些典型症状，但目前还不知道是哪些基因造成的。

Francis Crick研究所的Victor Tybulewicz和伦敦大学学院的Elizabeth Fisher领导的研究小组利用基因工程技术创造了具有小鼠16号染色体上三个区域复制的小鼠品种，模仿了第三条21号染色体。这些老鼠表现出许多与唐氏综合症相关的特征，包括面部和头骨形状的变化。

先前的研究已经将一种名为Dyrk1a的基因与唐氏综合症的某些方面联系起来，因此研究人员想测试它是如何影响颅面畸形的。

现在，他们与伦敦国王学院的杰里米·格林(Jeremy Green)的研究小组合作，发现多了一份Dyrk1a基因拷贝的小鼠颅骨前部和面部的细胞数量减少。此外，位于颅骨底部的软骨关节(称为软骨联合)也异常地融合在一起。当第三个Dyrk1a拷贝被移除时，这些影响部分被逆转，这表明三个Dyrk1a拷贝是引起颅骨这些变化所必需的。

研究人员认为，Dyrk1a基因的第三个拷贝会阻碍形成颅骨前部骨骼所需的神经嵴细胞的生长。

除了Dyrk1a外，研究还表明，其他三个基因也有助于头骨的变化，但需要更多的研究来确认它们的身份。

克里克大学唐氏综合症实验室的组长Victor Tybulewicz和第一作者Yushi Redhead一起工作，他说:“目前针对唐氏综合症对人们健康有负面影响的方面的治疗有限，比如先天性心脏病和认知障碍，所以我们有必要弄清楚哪些基因是重要的。”

“了解与头部和面部发育有关的遗传学，可以为我们提供唐氏综合症其他方面的线索，比如心脏病。因为Dyrk1a对颅面畸形如此关键，所以它很可能也参与了唐氏综合症的其他变化。”

伦敦国王学院的研究人员使用形状测量工具绘制了小鼠颅骨形状的变化图。这些研究显示，他们的头骨形状变化与唐氏综合症患者非常相似。

伦敦国王学院发育生物学教授杰里米·格林说:“在加拿大卡尔加里大学优秀合作者和国王学院医学成像软件团队的帮助下，我们能够应用传统和一些非常新颖的方法来比较复杂的解剖形状。”它们足够敏感，甚至在胎儿阶段就能发现差异。这不仅帮助我们确定了导致唐氏综合症的基因的位置，而且还找到了这些基因如何导致它们所做的差异的线索。”

这项研究是一项正在进行的了解唐氏综合症遗传学项目的一部分。研究人员下一步的目标是确定与心脏缺陷和认知障碍有关的基因，使我们更接近于了解如何针对影响健康的唐氏综合症开发有针对性的治疗方法。

文章标题

Craniofacial dysmorphology in Down Syndrome is caused by increased dosage of Dyrk1a and at least three other genes.