Science：人类加速区(HARs)的DNA片段的差异

　　一百多万年前，人类基因组的大部分被重新排列——这是卵子或精子形成过程中的一个偶然事件，导致DNA片段的删除、复制或逆转。格拉德斯通研究所的研究人员现在发现，这些结构变异可能引发了人类DNA的一系列其他快速变化，这些变化可能是人类独特特征的基础，尤其是大脑。

　　

   

   

图片:格莱斯顿研究所的研究人员凯蒂·波拉德(右)和凯瑟琳·基奥(左)领导的一项研究发现，我们祖先基因组的巨大结构变化可能引发了人类DNA的一系列其他快速变化，这些变化可能是人类独特特征的基础，尤其是大脑。

来源:迈克尔·肖特/格莱斯顿研究所

100多万年前，人类基因组的大块被重新排列——这是卵子或精子形成过程中的一个偶然事件，导致DNA片段的删除、复制或逆转。研究人员现在发现，这些结构变异可能引发了人类DNA的一系列其他快速变化，这些变化可能是人类独特特征(尤其是大脑)的基础。

格莱斯顿研究所的研究人员今天在《科学》杂志上发表了一项新发现，该发现来自于一项研究，该研究分析了人类和黑猩猩之间被称为人类加速区(HARs)的DNA片段的差异。在所有人类中，HARs几乎是相同的，但在人类和所有其他哺乳动物之间有所不同。长期以来，研究人员一直想知道为什么这些序列——其中许多控制大脑发育——在人类早期进化中变化如此之快。

格莱斯顿数据科学与生物技术研究所所长、这项新研究的主要作者凯蒂·波拉德博士说:“我们发现，许多HARs位于DNA的结构变异导致人类基因组折叠方式与其他灵长类动物不同的区域。”“这让我们了解了HARs最初是如何产生的。”

像折纸一样折叠

将近20年前，Pollard在比较人类和黑猩猩的基因组时，发现了在哺乳动物中稳定了几千年，但在早期人类中突然发生变化的dna区域(现在被称为hars)。她的实验室已经证明，大多数HARs是增强子，是一段短的DNA片段，可以调节与大脑发育有关的基因的活动。但是研究人员对于HARs是如何产生的以及它们在区分人类与其他灵长类动物中所起的作用仍然有很多疑问。

波拉德和她的同事们想知道，围绕HARs的DNA的其他变化是否有助于解释它们的起源。研究人员与研究哺乳动物基因组的国际合作组织“动物经济学计划”(Zoonomia Project)合作，分析了241种哺乳动物基因组中的HARs及其周围环境。他们的结论是，与其他哺乳动物相比，HARs往往位于人类基因组中结构差异较大的区域。

因此，科学家们接下来探索了HARs周围的结构变化是否改变了DNA折叠的方式。

波拉德解释说:“基因组在三维空间中像折纸一样折叠的方式对增强子特别重要。”波拉德也是加州大学旧金山分校的教授，也是陈·扎克伯格生物中心的研究员。“这是因为增强子可以影响附近任何基因的活性，这取决于DNA的折叠方式。”

为了研究HARs和DNA折叠之间的关系，Pollard的团队使用了他们之前开发的机器学习模型来预测DNA折叠模式，并将其应用于人类和黑猩猩的DNA序列。然后，他们确定了人类基因组中折叠不同的区域。计算机预测，近30%的HARs位于人类与黑猩猩基因组折叠不同的区域。

“我们意识到，这些人类特有的结构变化可能为人类祖先的har快速进化创造了合适的环境，在哺乳动物进化的数百万年里几乎保持不变，”该研究的第一作者、格莱斯顿波拉德实验室的前博士后学者凯瑟琳·基奥博士说。

拼凑过去

如果人类HARs附近的DNA折叠方式不同，并将不同的基因带到HARs附近，这可能会对我们的祖先造成严重后果。

波拉德说:“想象一下，你是一个控制血液激素水平的增强者，然后DNA以一种新的方式折叠，突然之间，你坐在一个神经递质基因旁边，需要调节大脑中的化学水平，而不是血液中的化学水平。”“你的指示现在已经过时了，需要修改。”

机器学习模型的预测表明，HARs附近发生了巨大的结构变化，但没有证明哪些基因受到了它们的控制。为了解决这个问题，波拉德和她的同事们进行了实验室实验，让他们确定，在人类和黑猩猩的脑细胞中，他们从干细胞中提取，哪些DNA片段最接近数百种不同的HAR。

他们发现，在许多情况下，人类的HARs与已知在大脑发育中起作用的基因接近;在某些情况下，附近的基因也与神经发育或精神疾病有关。

波拉德的研究小组最近报告说，在人类早期进化过程中，HARs中迅速出现的变异往往是相互对立的，先是提高增强子的活性，然后又降低增强子的活性，反之亦然。她说，新的结果与该研究中提出的模型非常吻合。

波拉德说:“一些重大的事情发生了，比如基因组折叠的巨大变化，我们的细胞必须迅速修复它，以避免在进化上处于劣势。”“但解决方案可能有点过头了，需要随着时间的推移不断完善。”

虽然这篇新论文有助于回答HARs最初可能是如何出现的，但波拉德的团队仍然有一些问题，他们计划继续研究，比如为什么大规模的结构变化经受住了时间的考验，以及HARs是如何影响人类大脑发育的。

文章标题

Three-dimensional genome re-wiring in loci with human accelerated regions