多组学分析揭示出黄斑变性的致病新机制

　　近日，犹他大学、Genentech公司、纽约州立大学水牛城分校等机构的研究人员通过人类眼睛组织的基因表达、表观遗传和基因调控分析，发现了与AMD相关的基因、通路和调控特征。

　　

年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种进行性的神经退行性疾病，是老年人群低视力乃至失明的主要原因。2040年全球AMD患者数量预计将达到2.88亿例。

近日，犹他大学、Genentech公司、纽约州立大学水牛城分校等机构的研究人员通过人类眼睛组织的基因表达、表观遗传和基因调控分析，发现了与AMD相关的基因、通路和调控特征。

这项研究成果于4月18日发表在《Cell Genomics》杂志上。“我们的工作揭示了与AMD遗传风险相关的致病基因和通路，并强调了系统生物学方法在阐明AMD机制中的力量，”作者在文中写道。

在这项研究中，研究人员采集了正常黄斑视网膜色素上皮（RPE）样本，以及早期AMD、中期AMD和晚期AMD（包括干性和湿性）样本。他们综合采用了批量细胞RNA测序、芯片法DNA甲基化分析、10x Genomics的单细胞核RNA测序和单细胞核ATAC测序等方法，表征了各个样本的基因表达、甲基化和染色质可及性等特征。

“为了解决疾病异质性的问题，我们精心挑选了多个组织来进行批量细胞分析，其中对照组几乎没有显示出玻璃膜疣的迹象，而病变组织是根据临床分期标准来划分的，”作者写道，并指出“单细胞基因组学方法补充并验证了我们的批量分析方法”。

共同通讯作者、犹他大学医学院教授Margaret DeAngelis表示：“如果没有社区宣传以及愿意为研究捐献眼睛的慷慨人士的帮助，这项工作是不可能完成的。没有任何动物模型能够完全概括AMD，因为人眼的结构是独特的，生物学机制也是。”

总的来说，研究人员从164,400个单细胞中生成了snRNA-seq数据，从85个AMD或对照样本中生成了bulk RNA序列和甲基化芯片图谱，并从125,800个单细胞中生成了snATAC-seq图谱。在此基础上，他们鉴定出染色质可及性峰，它们与之前通过GWAS鉴定出的AMD相关位点相重叠，包括HTRA1和C6orf223基因。

他们还指出，AMD病例中有23个基因座存在全基因组范围的甲基化差异，包括与晚期疾病相关的甲基化特征。至于差异表达的基因，他们强调称1,000多个基因在AMD的不同阶段有不同的活性。

研究人员解释说，在对表达、甲基化、基因调控和稀有变异数据进行整合的系统生物学分析后，他们发现WNT信号通路中的调控基因FRZB和TLE2在AMD病理生理学中发挥重要作用。

“我们的综合分析是向了解AMD发病机制迈出了重要的一步，并挖掘出与人类AMD疾病相关的大量基因，”作者谈道。他们认为，此处提供的信息对于建立假设以及开发精准的AMD治疗和预防方法至关重要。

原文检索

A systems biology approach uncovers novel disease mechanisms in age-related macular degeneration

Published: April 18, 2023 DOI: https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100302