研究确定了导致成人癫痫的基因突变

　　大约每26人中就有1人患有癫痫，最常见的形式是颞叶癫痫(TLE)，通常不能用抗癫痫药物充分治疗。这种类型的癫痫患者可能需要神经外科手术来缓解癫痫发作。

　　

大约每26人中就有1人患有癫痫，最常见的形式是颞叶癫痫(TLE)，通常不能用抗癫痫药物充分治疗。这种类型的癫痫患者可能需要神经外科手术来缓解癫痫发作。该病的起源和发展尚不清楚，也不清楚基因突变是否可能导致TLE。麻省总医院布里格姆的研究人员与波士顿儿童医院的同事合作进行了一项新研究，揭示了体细胞突变在TLE(怀孕后发生的DNA改变)中的作用，并表明利用现有的癌症疗法治疗对抗癫痫药物有抗药性的TLE的潜力。他们的研究结果发表在《美国医学会神经病学杂志》上。

“体细胞突变可能是神经系统疾病，特别是癫痫的一个未被充分认识的重要原因，”共同第一作者Sattar Khoshkhoo医学博士说，他是布里格姆妇女医院神经内科的医生，也是麻省总医院布里格姆医疗保健系统的创始成员。“作为一名在临床实践中专门研究癫痫遗传学的癫痫学家，我的基本假设是，所有癫痫都是由遗传原因引起的，除非得到证明。我们正在发现越来越多新的癫痫遗传途径，这很重要，因为我们的目标是为个体患者提供更具体、更有针对性的治疗方法，并为谁将从一种治疗方法中受益提供指导。”

“我们的研究结果为这种最常见的成人癫痫形式提供了第一个坚实的见解，”波士顿儿童医院的医学博士、资深作者克里斯托弗·沃尔什说。“这表明通常不遗传的癫痫在其机制上仍然可以遗传。我们已经确定的RAS/MAPK基因通路为治疗开辟了一条全新的途径，因为针对这一途径的抗癌药物可能在癫痫中有意想不到的用途。”

为了揭示体细胞突变，Khoshkhoo及其同事进行了一项病例对照遗传关联研究，分析了1988年至2019年期间从105名癫痫患者和30名对照组收集的脑组织样本中的DNA。该团队对编码蛋白质的基因组部分进行了测序(全外显子组测序)，并观察了基因组中的特定位置(基因面板测序)，每个基因组区域平均测序超过500次。

研究小组从11名治疗难治性TLE患者的海马区(癫痫发作通常发生的大脑区域)中确定了11个体细胞突变。11个突变中，除了一个外，其余都与一种被称为RAS/MAPK途径的特定遗传途径有关。这一发现尤其重要，因为已经开发了几种针对RAS/MAPK通路的抗癌药物。如果这项研究的结果得到证实和验证，这些药物可以用于治疗TLE。除了提出一种潜在的治疗途径外，这些发现还可以用来帮助那些患有或不患有这些体细胞突变的患者做出治疗决定。

“这项工作是令人兴奋的，因为它确定了潜在的药物靶点，可以用fda批准的抗癌药物进行调整。“这表明，我们目前通过神经外科手术切除颞叶的重要部分来治疗一个问题，这是一种合理、精确的医学治疗的潜力，”哈佛医学院Nicholas T. Zervas捐赠主席、马萨诸塞州总医院儿科神经外科主任、麻省总医院布里格姆的创始成员克里斯托弗·卡尔博士说。Kahle还在波士顿儿童医院从事遗传学/基因组学和神经外科方面的研究工作。

作者指出，他们的研究只包括那些疾病严重到需要手术的患者的样本，可能无法推广到疾病不那么严重的患者。此外，来自这些患者的样本可能有更多的疤痕和癫痫引起的细胞死亡。这可能意味着他们检测到的体细胞突变可能比这项研究中发现的比率要普遍得多。

研究人员计划测试更多的海马体样本，并使用细胞模型来测试已有的药物。

Khoshkhoo说:“我们的研究结果表明，有可能开发出第一个针对TLE的疾病治疗方法。”“能够提供基因诊断对临床决策有影响，可能标志着治疗的新一天。”

文章标题

Contribution of Somatic Ras/Raf/Mitogen-Activated Protein Kinase Variants in the Hippocampus in Drug-Resistant Mesial Temporal Lobe Epilepsy