Nature：打破成瘾定律，止痛药开发新途径

　　华盛顿大学医学院临床药理学中心和健康科学与药学大学的科学家们已经确定了一种既不会引发成瘾也不会导致幻觉的缓解疼痛的潜在途径。

　　

   

   

华盛顿大学医学院临床药理学中心和健康科学与药学大学的科学家们已经确定了一种既不会引发成瘾也不会导致幻觉的缓解疼痛的潜在途径。治疗疼痛而不引发危险副作用(如欣快感和成瘾)的策略已被证明是难以捉摸的。

治疗疼痛而不引发危险副作用(如欣快感和成瘾)的策略已被证明是难以捉摸的。如吗啡和羟考酮，海洛因和芬太尼，会激活神经细胞上的Mu阿片受体，这些感受器能减轻疼痛，但也能引起欣快感，而这种感觉会导致上瘾。与Mu阿片受体相互作用的阿片类药物导致了目前的阿片类药物流行，在2021年导致美国超过10万人因过量服用而死亡。尤其是芬太尼等合成阿片类药物，导致了太多的过量死亡。

几十年来，科学家们一直试图开发一种药物，可以选择性地激活一种阿片受体来治疗疼痛，同时不激活另一种与成瘾有关的阿片受体。不幸的是，这些化合物会引起另一种不想要的效果：如靶向kappa阿片受体，当科学家们试图制造只针对kappa受体的药物，他们发现这些药物也能有效地缓解疼痛，但它们可能与其他副作用有关，比如幻觉。自2002年以来，科学家们一直在试图了解这种小分子如何通过kappa受体引起幻觉，现在，由圣路易斯华盛顿大学医学院领导的一项新研究已经确定了一种既不会引发成瘾也不会激活导致幻觉的途径的缓解疼痛的潜在途径。这项研究发表在5月3日的《Nature》杂志上。研究人员首次确定了这种幻觉背后的潜在机制，目标旨在开发没有这种副作用的止痛药。利用电子显微镜，他们发现了一种与鼠尾草植物有关的天然化合物选择性地只与kappa受体结合随后引起幻觉的方式。

首席研究员、麻醉学助理教授Tao Che博士说。“我们确定了它是如何与受体结合并激活潜在的致幻途径的，但我们也发现kappa受体上的其他结合位点不会导致幻觉。”开发针对这些其他kappa受体结合位点的新药可能会减轻疼痛，而不会出现与旧阿片类药物相关的成瘾问题，也不会出现与选择性靶向kappa阿片类受体的现有药物相关的幻觉。靶向kappa受体来阻断没有幻觉的疼痛将是向前迈出的重要一步。

由第一作者、Che实验室博士后研究员Jianming Han博士领导的团队发现，一类被称为G蛋白的信号蛋白会导致kappa阿片受体激活几种不同的途径。“有7种G蛋白与kappa受体相连，尽管它们彼此非常相似，但蛋白质之间的差异可能有助于解释为什么某些化合物会引起诸如幻觉之类的副作用，通过了解每种蛋白质如何与kappa受体结合，我们希望找到在不引起幻觉的情况下激活该受体的方法。”

到目前为止，G蛋白的功能在很大程度上还不清楚，尤其是激活通向幻觉通路的蛋白质。

Che说：“所有这些蛋白质彼此相似，但是与kappa受体结合的特定蛋白质亚型决定了哪些途径将被激活，我们发现致幻药物可以优先激活一种特定的G蛋白，而不是其他相关的G蛋白，这表明缓解疼痛等有益效果可以与幻觉等副作用分开。因此，我们预计有可能找到一种疗法，既能激活kappa受体，又能在不激活导致幻觉的特定途径的情况下消除疼痛。”