辅助性T细胞的“害群之马”可能是精确治疗过敏的关键

　　匹兹堡大学(University of Pittsburgh)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员在《自然免疫学》(Nature Immunology)上发表的一项新研究，揭示了一种名为Th9的罕见辅助性T细胞是如何引发过敏性疾病的，为治疗Th9水平高的患者的过敏提供了新的精准医学方法。

　　

   

   

图片:Daniella Schwartz，医学博士，匹兹堡大学医学院风湿病学助理教授

图片来源:Tamzin Smith提供

匹兹堡大学(University of Pittsburgh)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员在《自然免疫学》(Nature Immunology)上发表的一项新研究，揭示了一种名为Th9的罕见辅助性T细胞是如何引发过敏性疾病的，为治疗Th9水平高的患者的过敏提供了新的精准医学方法。

“Th9细胞有点像辅助性T细胞中的败类，”资深作者、皮特医学院风湿病学助理教授Daniella Schwartz医学博士说。“它们需要一场完美的风暴才能突然出现，而且它们的寿命不长，这使得它们很难研究。”Th9细胞的另一个奇怪之处在于，它们在看不到抗原的情况下仍能保持功能。”

当T细胞遇到病毒、细菌或其他病原体时，它们就会启动，导致它们加速产生一种叫做细胞因子的炎症蛋白，这种蛋白通过JAK-STAT信号通路控制着一系列免疫反应。T细胞的主要“开启”开关是当T细胞受体识别抗原时，这是一种特定的威胁识别特征。除了这种特殊的激活形式，还有另一种被称为旁观者激活的开关，它不涉及T细胞受体。

“旁观者的激活通常需要其他类型的危险信号来表示威胁，”施瓦茨说。“Th9细胞真正不同寻常的地方在于，即使没有这些危险信号，它们也能被激活。”

为了进一步了解Th9细胞如何在过敏反应中被激活，施瓦茨和她的团队测量了特应性皮炎患者和健康志愿者的T细胞中由Th9细胞产生的细胞因子IL9。他们发现，来自过敏患者的Th9细胞对旁观者的激活有反应，而来自健康志愿者的Th9细胞则没有反应。

施瓦茨解释说:“这告诉我们，在健康人群中，有某种检查点可以阻止Th9细胞的非特异性激活。”“在过敏患者中，我们假设检查点被破坏，所以即使没有用抗原重新刺激细胞，你也会产生细胞因子。”

在大多数辅助性T细胞中，当抗原与T细胞受体结合时，这种高度特异性的识别过程会导致T细胞核中的DNA像线轴上的线一样解开，打开编码细胞因子产生的DNA区域，从而释放出一系列免疫反应。当威胁被消除时，就没有更多的抗原刺激T细胞受体，细胞就会关闭。但DNA结构仍然是开放的，这样细胞就可以为未来可能的遭遇做好准备。

施瓦茨团队发现，Th9细胞有一种不同的调节方式。这些细胞被称为STAT5和STAT6的转录因子激活，它们与il - 9周围的开放区域DNA结合以激活基因。不同寻常的是，随着时间的推移，DNA会关闭，关闭il - 9的产生。

在健康人群中，这种打开和关闭的机制就像一个检查点，管理免疫反应一直在进行。但是当这个检查点在过敏中被破坏时，DNA保持开放，保持il - 9基因的开启并驱动过敏性炎症。

在Th9驱动的过敏性哮喘小鼠模型中，用一种被称为tofacitinib的药物阻断JAK-STAT信号，这种药物被批准用于治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎和其他炎症性疾病，改善了疾病症状

研究人员分析了过敏性哮喘患者的数据，发现Th9细胞水平较高的患者的STAT5和stat6相关基因的激活程度更高。这一发现支持了Th9可以作为一种生物标志物来预测可能对JAK抑制剂有反应的患者的观点，为过敏精准医学指明了新的途径。

该研究的其他作者在《自然免疫学》的论文中列出。

本研究由美国国家过敏与传染病研究所和美国国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的校内研究项目(AI001251、ZIA-AI001202、ZIA-AI001098、ZIA-AI001240和ZIC-AR041181)资助。

文章标题

Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of TH9 cells to promote allergic inflammation