Nature Biotechnology：第一个基于CRISPR的口服候选药物，靶向微生物组

　　一种针对肠道内大肠杆菌的新药正在进行1期临床试验。根据发表在《自然生物技术》杂志上的一篇新论文，它可能会改善血癌患者的健康状况，降低他们因大肠杆菌感染而导致的死亡率。

　　

许多人都经历过大肠杆菌感染，这虽然令人不舒服，但一般不会致命。然而，对于一些患者，比如血癌患者，细菌有进入血液的风险。在这些情况下，大肠杆菌感染往往是致命的。死亡率为15-20%。

治疗这类感染的主要方法是使用抗生素，这对患者的微生物群有不利影响，而微生物群在我们的身体和情绪健康中起着关键作用，还会产生其他副作用。此外，抗生素耐药性问题日益严重，使得这种治疗方法在治疗感染方面的效果有所下降。

一个国际科学家团队现在设计出了第一个已发表的基于CRISPR的候选药物，这种药物用于直接靶向大肠杆菌并保持微生物群完整性。《自然生物技术》杂志上发表的这篇题为《Engineered phage with antibacterial CRISPR–Cas selectively reduce E. coli burden in mice》的新论文描述了这种候选药物的开发过程，它已经准备好在人类身上进行测试。

通过广泛使用合成生物学，该团队设计了四种细菌病毒，利用CRISPR技术精确地杀死不需要的细菌。

“我们相信，具有这些特性的窄谱药物可能对癌症患者非常有用，尤其是那些经常受到严重感染的患者，这些感染很难用目前的抗生素治疗，”该论文的主要作者Morten Otto Alexander Sommer说。

这项工作是与JAFRAL(斯洛文尼亚)、JMI实验室(美国)和威尔康奈尔医学院(美国)传染病科合作进行的。

以大肠杆菌为目标的噬菌体工程

该团队筛选了162个自然产生的噬菌体(杀死特定细菌的病毒)。他们发现，其中8种噬菌体在靶向大肠杆菌方面表现出了前景。然后，他们通过基因编辑对噬菌体进行改造，以提高它们针对大肠杆菌的能力。

四种噬菌体的混合物，研究人员将其命名为SNIPR001，研究证明这一组合能非常有效地靶向生物膜中的细菌，并以一种超过自然发生的噬菌体的方式减少大肠杆菌的数量。此外，他们还表明，在小鼠和迷你猪的肠道中，噬菌体混合物的耐受性良好，同时减少了大肠杆菌的出现。SNIPR001目前处于临床开发阶段，并已被美国食品和药物管理局授予快速通道指定(快速审查)。

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SNIPR001创建过程概述:

1. 对大肠杆菌菌株进行自然发生的噬菌体的筛选。

2. 对大肠杆菌具有广泛活性的噬菌体被尾部纤维设计和/或用含有大肠杆菌特定序列的CRISPR-Cas系统武装，形成CAPs（Cas-armed phages）。

3. 这些CAPs被测试为宿主范围、体内效力和CMC规格。

4. SNIPR001由四个互补的CAPs组成，是一种新的精确抗生素，选择性地针对大肠杆菌，以防止有中性粒细胞减少症（白细胞水平低）风险的血液病患者的中性白细胞減少症neutropenia。

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血癌患者

这项新进展对血癌患者来说是一个好消息，因为这与化疗产生的副作用有关。它会导致患者的骨髓产生更少的血细胞和肠道炎症。后者增加了肠道的渗透性，使肠道中的细菌进入血液。这些副作用使患者容易受到大肠杆菌等细菌的感染。

有风险的患者(即白细胞水平低的患者)在化疗前接受抗生素治疗，但在某些情况下，大肠杆菌对常用抗生素表现出非常高的耐药性。此外，抗生素本身也有一些副作用，在某些情况下会降低癌症治疗的效果。

Morten Otto Alexander Sommer说:“我们需要更广泛的选择来治疗这些患者，最好是我们可以专门针对负责避免副作用的细菌，并且不会增加抗生素耐药性的问题。”

近年来，由于抗生素耐药性的增加，研究人员一直在研究使用噬菌体治疗感染的方法。在抗生素广泛使用之前，噬菌体在当时属于苏联的国家被广泛使用和研究。不过临床试验很少，结果也不令人信服。

“通过CRISPR等新兴技术，利用噬菌体治疗感染已经成为一种可行的途径。正如我们的研究结果所表明的那样，有可能通过基因工程来增强自然发生的噬菌体。我希望这种方法也可以作为针对耐药病原体的新型抗菌剂的蓝图，”Morten Otto Alexander Sommer说。

文章标题

Engineered phage with antibacterial CRISPR–Cas selectively reduce E. coli burden in mice