解答谜题：信使cAMP和cGMP是如何传递信息的

　　一项新研究表明，在大多数生命形式中，两种高度相似的分子具有基本的、但往往是截然不同的信号作用，它们通过与信号伴侣的微妙结合来发挥不同的作用。在3月27日发表在《自然结构与分子生物学》上的这项研究中，研究人员使用了非常灵敏的测量技术，在单分子水平上揭示了信号分子cAMP和cGMP是如何与来自起搏器通道家族的离子通道结合的，起搏器通道家族是它们调节活性的主要蛋白质类型之一。

　　

威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的研究人员领导的一项新研究表明，在大多数生命形式中，两种高度相似的分子具有基本的、但往往是截然不同的信号作用，它们通过与信号伴侣的微妙结合来发挥不同的作用。

在3月27日发表在《自然结构与分子生物学》上的这项研究中，研究人员使用了非常灵敏的测量技术，在单分子水平上揭示了信号分子cAMP和cGMP是如何与来自起搏器通道家族的离子通道结合的，起搏器通道家族是它们调节活性的主要蛋白质类型之一。

离子通道是细胞膜的共同特征，通过允许钙、钠、钾和其他带电元素(称为离子)进出细胞来控制基本的细胞功能。许多离子通道可以结合cAMP和cGMP，而仅被其中一种有效地打开。确切地说，这两种分子是如何对离子通道活性产生不同影响的一直是个谜。该研究详细介绍了cAMP/cGMP如何与离子通道结合，并推进了对细胞生物学基本方面的理解。这些发现可能最终会激发出治疗涉及离子通道故障的疾病的新方法。

“我们发现这两种分子与离子通道的相互作用和结合强度存在明显差异，我们认为这解释了为什么一种可以打开通道，而另一种不能，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)生理学和生物物理学教授西蒙·舒林(Simon Scheuring)博士说。

环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)被称为环核苷酸:“环”是因为它们的化学结构包含环状或环状基序，而“核苷酸”是因为它们与DNA的核苷酸构建块A和G属于同一家族的分子。它们似乎已经进化成多用途开关，能够调节各种不同蛋白质目标的活性。通常只有cAMP或cGMP这两种分子中的一种是激活剂，而另一种分子很少或根本不直接作用于靶标，但可以通过与同一位点结合而迫使其进入非活性状态，因此两种分子之间的竞争会开关通道的开启和关闭。

cAMP/cGMP调节的蛋白质包括一大类称为环核苷酸门控(CNG)离子通道的离子通道。CNG通道在整个神经系统中发挥着重要作用，包括在介导嗅觉和视觉的感觉神经元中，以及在控制心跳节奏的起搏器细胞中。schuring博士帮助率先使用了一种称为原子力显微镜(AFM)的敏感测量技术，而Crina Nimigean博士是离子通道专家，也是威尔康奈尔医学院麻醉学生理学和生物物理学教授，他们已经在理解cAMP/cGMP如何调节CNG通道方面取得了相当大的进展。例如，在2018年的一篇论文中，他们使用高速原子力显微镜展示了细菌CNG通道SthK在被通道开启者cAMP或有效通道闭合者cGMP结合时如何改变构象。

在这项新的研究中，他们再次合作，德国马克斯·普朗克多学科科学研究所的分子动力学建模专家赫尔穆特·格鲁姆勒博士也加入了他们的研究。他们这次的主要技术是一种与AFM相关的力传感方法，称为AFM单分子力光谱，这种方法足够灵敏，可以测量一个cAMP或cGMP分子与其离子通道上结合位点的结力。在此基础上，通过计算模型的帮助，他们量化了cAMP和cGMP通过与结合位点内不同原子簇的相互作用，对SthK上同一结合位点的结合强度和深度的差异。

“环状AMP可以进入更强的结合状态;也就是说，与cGMP相比，它在离子通道上的结合位点停留的时间更长，这表明这种深结合状态是通道激活的关键，”舒灵实验室博士后研究员、该研究的第一作者潘延刚博士说。

SthK通道只是哺乳动物天然气通道的一个模型，研究人员计划未来对哺乳动物天然气通道进行研究。但他们相信，他们的SthK研究结果已经阐明了cAMP和cGMP在整个生物学过程中作为调节因子如何发挥作用的基本机制。

“cAMP/cGMP的结合位点不仅存在于离子通道上，还存在于信号酶、转录因子和其他蛋白质上，”Nimigean博士说。“我们怀疑，在每种情况下，大自然都根据这些蛋白质的功能调整了这些蛋白质识别cAMP/cGMP的方式。”