对一种罕见肿瘤起源的研究指出了一种尚未得到充分研究的机制

　　来自CNIO的这一发现的作者想要找出为什么一种特定的突变会导致5名患者的罕见肿瘤嗜铬细胞瘤-副神经节瘤。琥珀酰化是生产某些蛋白质的最后步骤之一。“它的研究将对癌症和其他疾病非常重要，”主要作者Alberto Cascón和Sara Mellid说。这项工作确定了一个新的治疗靶点来治疗由琥珀酰化失败引起的疾病。

　　

   

   

图片:CNIO研究员Alberto Cascón和Sara Mellid在CNIO入口处。/劳拉·M. Lombardía。CNIO

来源:Laura M. Lombardía。CNIO

• 来自CNIO的这一发现的作者想要找出为什么一种特定的突变会导致5名患者的罕见肿瘤嗜铬细胞瘤-副神经节瘤。

• 琥珀酰化是生产某些蛋白质的最后步骤之一。“它的研究将对癌症和其他疾病非常重要，”主要作者Alberto Cascón和Sara Mellid说。

• 这项工作确定了一个新的治疗靶点来治疗由琥珀酰化失败引起的疾病。

CNIO(西班牙国家癌症研究中心)的研究人员发现，罕见的嗜铬细胞副神经节瘤的原因之一是某些蛋白质生产中一个非常特定的步骤被中断，称为琥珀酰化。根据发表在《癌症通讯》杂志上的新研究结果，这是一个相对较少研究的机制，可能涉及比以前认为的更多的疾病。

他们在论文中写道，研究人员发现DLST蛋白中的缺陷阻止了琥珀酰化，因此DLST是“治疗与琥珀酰化失调有关的疾病的一个有希望的治疗靶点”。

引起罕见肿瘤嗜铬细胞副神经节瘤的突变

蛋白质是生物体的基石，是组织和器官的结构组成部分。它们也是执行所有生物功能的纳米机器。人类有成千上万种不同的蛋白质，每种蛋白质都有自己的任务:运输血液中的氧气、收缩肌肉、读取DNA……甚至制造其他蛋白质。当癌症发生时，它总是暗示有缺陷的蛋白质。

来自CNIO遗传内分泌癌小组的Alberto Cascón和Sara Mellid想要了解5名嗜铬细胞副神经节瘤患者的问题所在。这些罕见的肿瘤实际上被认为是一种单一的疾病，每年每百万居民中有三到八个病例。

在过去的十年里，CNIO的这个小组已经发现了22个与该疾病有关的基因中的5个。

在分析导致新结果的五名患者的情况下，研究人员知道致病突变，因为他们自己在2019年发现了它。但他们不知道由于这种突变，细胞出现了什么问题。

细胞代谢异常，假性缺氧和癌症

蛋白质是根据基因中的指令合成的;突变相当于错误的指令。Cascón和Mellid研究的突变影响了参与细胞代谢的DLST蛋白。众所周知，当一些与细胞代谢相关的蛋白质出现缺陷时，就会发生假性缺氧，即肿瘤细胞增加糖酵解作为获取能量的一种方式，即使在氧气存在的情况下也是如此，这对肿瘤细胞是有利的。

CNIO的研究人员发现，突变的DLST蛋白通过阻止其他蛋白质的正确制造，有效地产生了这种对癌症友好的假性缺氧。具体来说，它可以防止其他蛋白质被琥珀化。

琥珀酰化:修饰蛋白质

琥珀酰化是制造某些蛋白质的最后步骤之一。遗传信息决定了组成蛋白质的片段以及它们应该以什么顺序排列;但在这些碎片组装好之后，就像项链上的珠子一样，它们通常需要用特定的分子进一步完成，就像项链上的胸针一样。这些修饰改变了蛋白质的功能。

在琥珀酰化过程中，化学基团琥珀酰被添加到蛋白质中。这种机制的研究仍然很少，“但似乎它对蛋白质功能非常重要，并且开始广泛研究，不仅在癌症中，而且在其他疾病中，”Cascón和Mellid说。

琥珀酰化的缺乏会导致癌症

他们解释说:“我们发现，当DLST蛋白发生我们在PPGL患者中发现的突变时，琥珀酰化不会发生，这导致许多细胞功能的关键蛋白被低琥珀酰化。”

“我们认为，没有适当琥珀化的蛋白质是可能导致肿瘤的机制之一。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中的低琥珀酰化蛋白参与了几个过程，当它们不能正常发挥作用时，就会触发假性缺氧，这有利于肿瘤细胞，”Sara Mellid和Alberto Cascón说。

文章标题

DLST mutations in pheochromocytoma and paraganglioma cause proteome hyposuccinylation and metabolic remodeling