基因学重大发现的背后

　　20多年前，当科学家宣布第一次(几乎)完成人类基因组测序时，艾米尔·肯尼博士刚刚完成本科学业，正在从事她的第一份计算基因组学工作，这在当时被认为是所有人类的基本蓝图。人类基因组计划旨在绘制整个基因组图谱，以加速常见和罕见疾病的诊断和最终治疗。现在，肯尼博士可以把自己看作是世界上为数不多的精英科学家之一，他们的重要贡献促成了新的人类“泛基因组”参考的创建，这是一个基因组序列的集合，可以捕捉到更多的人类多样性。5月10日星期三发表的几篇《自然》杂志的论文描述了这些新进展的细节。这项工作由国际人类泛基因组参考联盟领导，该联盟由美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)资助。肯尼博士是该联盟的首席研究员和首席科学家。

　　

20多年前，当科学家宣布第一次(几乎)完成人类基因组测序时，Eimear Kenny博士刚刚完成本科学业，正在从事她的第一份计算基因组学工作，这在当时被认为是所有人类的基本蓝图。人类基因组计划旨在绘制整个基因组图谱，以加速常见和罕见疾病的诊断和最终治疗。现在，Kenny博士是西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的医学、遗传学和基因组科学教授，世界上为数不多的精英科学家之一，他们的重要贡献导致了新的人类“泛基因组”参考的创建——这是一个基因组序列的集合，它捕捉了更多的人类多样性。

5月10日星期三发表的几篇《自然》杂志的论文描述了这些新进展的细节。这项工作由国际人类泛基因组参考联盟领导，该联盟由美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)资助。Kenny博士是该联盟的首席研究员和首席科学家。

几篇Nature论文的标题/DOI /Url如下:

• Liao et al. A draft human pangenome reference. Nature. Doi: 10.1038/s41586-023-05896-x (2023).

• Vollger et al. Increased mutation rate and gene conversion within human segmental duplications. Nature. Doi: 10.1038/s41586-023-05895-y (2023).

• Guarracino et al. Recombination between heterologous human acrocentric chromosomes. Nature. Doi: 10.1038/s41586-023-05976-y (2023).

• Hickey et al. Pangenome graph construction from genome alignment with minigraph-cactus. Nature Biotechnology. Doi: 10.1038/s41587-023-01793-w (2023).

 

基因组是一组DNA指令，帮助每个生物发育和运作。基因组序列在个体之间略有不同。以人类为例，任何两个人的基因组平均有99%以上是相同的。这些微小的差异造就了每个人的独特性，并能洞察他们的健康状况，帮助诊断疾病、预测结果和指导医疗。

“在过去的20年里，我们只有一个人类参考，这个基因组参考非常强大。这是一种资源，它推动了地球上数千万或数亿人的基因组测序，”西奈山伊坎医学院医学、遗传学和基因组学教授Kenny博士说，她是这项工作的合著者。“然而，它的局限性在于，大多数参考序列只代表地球上的一个人，所以当你有更罕见的序列或只在某些人身上时，它们就没有被代表。”因此，我们需要真正思考如何更新人类参考，使其更能代表世界各地不同的人类，这就是我们现在所做的。”

新的泛基因组参考包括47人的94个基因组序列，研究人员的目标是到2024年中期将这一数字增加到350人，达到700个不同的基因组序列。

“使用基因组学的基础研究人员和临床医生需要获得反映人类种群显著多样性的参考序列。这将有助于使参考资料对所有人都有用，从而有助于减少传播健康差距的机会，”NHGRI主任Eric Green医学博士说。“创建和加强人类全基因组参考资料符合NHGRI在基因组学研究的各个方面努力实现全球多样性的目标，这对于推进基因组学知识和以公平的方式实施基因组医学至关重要。”

Kenny博士也是Icahn Mount Sinai基因组健康研究所的创始主任，领导基因组学、医学和计算机科学的接口研究，以加速基因组学信息在常规临床护理中的使用，以改善人类健康。她使用机器学习方法和大规模的基因组信息数据库来发现影响疾病风险的新型遗传变异。她还负责在不同人群中实施基因组医学的大型临床试验。这些专业知识已经得到了回报。她说:“对于许多人来说，我在这个联盟中的角色是为这项国际科学努力做出贡献，特别是帮助选择构成新的泛基因组参考的基因组，这样这个资源就能最大限度地造福地球上的许多人。”

Kenny博士共同领导了一个团队，利用群体遗传学方法、社区参与和外展，将来自不同群体的基因组纳入泛基因组。这将有助于解决基因组学研究中代表性不足和偏见的问题，并可以提高研究结果在不同人群中的准确性和普遍性。

2003年完成的人类基因组计划的测序覆盖了大约92%的人类基因组序列。最近的技术进步，如长读取DNA测序，一次可以读取更长的DNA片段，帮助研究人员填补了这些空白，从而创造了人类基因组第一个完整的人类基因组序列。这些进展在2022年4月1日的《科学》(Science)杂志上发表了六篇论文，同时在其他几家期刊上发表了相关论文。这些发现被纳入目前的泛基因组参考文献。

“我很高兴我们今天在基因组技术方面取得了进步。这个长读测序的新时代，连同其他能力，使我们能够获得更高分辨率的基因组序列，特别是更准确地识别被称为结构变异的较大基因组变异，这些变异到目前为止很难用短读技术检测到。这使我们能够加快发现医学上相关变异的速度，并大大降低测序成本，”肯尼博士说。

肯尼博士说，重要的是，更好地了解这些变异将有助于阐明哪些基因是真正罕见的，或者它们是否只是在世界上的某些地区更常见。

“另一个重要方面是，我们真的在努力打造一种真正具有全球代表性的资源。肯尼博士说:“我们需要认识到，地球上任何地方的人类都需要最适合他们的资源。”

参与人类泛基因组参考联盟可在该项目的主页上找到．

• 参见对Eimear Kenny博士的视频采访。

• 参见美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所(NHGRI)发布的新闻稿:https://www.genome.gov/news/news-release/scientists-release-a-new-human-pangenome-reference