年龄依赖性p16上皮细胞的功能特征揭示了结直肠癌的生物学驱动因素

　　研究揭示了结直肠癌的新细节，结直肠癌是第四大最常见和第二大致命的癌症，为未来的治疗开辟了新的可能性。

　　

结直肠癌是第四大最常见和第二致命的癌症。结直肠癌是如何发展的尚不清楚，但由贝勒医学院的研究人员领导的一个研究小组在《实验与临床癌症研究杂志》上报告说，即使DNA本身没有改变，沉默基因p16也可以在动物模型中推动结直肠癌的进展。研究人员还揭示了一种策略，可以减少肿瘤生长，提高荷瘤小鼠的存活率，为p16基因改变患者的未来靶向治疗开辟了新的可能性。

贝勒大学丹·邓肯综合癌症中心儿科营养学教授、通讯作者沈兰兰博士说:“多年的研究表明，人类结直肠癌的发生是分步骤的。”“首先，一个基因突变导致良性息肉的形成，小块的细胞在结肠内壁生长。然后，第二个基因的变化驱动良性息肉变成恶性或癌性生长。这一过程还没有得到很好的研究，因为到目前为止，我们还没有一个重现人类癌症的动物模型。”

在这项研究中，沈实验室及其同事开发了第一个模拟人类病情发展过程的结肠直肠癌动物模型。利用这个模型，研究小组研究了第二个基因p16的特殊变化及其对结直肠癌生长的影响。

正常情况下，基因p16抑制肿瘤生长，但随着人们年龄的增长，p16被沉默。衰老是结直肠癌的最大危险因素。沉默的p16经常在结直肠癌中发现，这可以解释为什么老年人比年轻人更容易患这种癌症。

在这种情况下，p16不是通过基因本身的DNA序列突变而沉默的，而是通过一种不同的过程被称为细胞增殖。修饰是一种化学修饰，如在基因中添加或去除甲基化学基团。这种化学修饰或甲基化就像一个开关，在添加甲基时关闭p16，在移除甲基时打开p16。从治疗的角度来看，这一点很重要，因为与难以逆转的突变不同，突变在本质上是可逆的。

Shen说:“我们的动物模型是第一个包含Apc基因突变(可以启动良性肿瘤生长)和表观遗传变化(基因p16的甲基化)的动物模型。”“我们对肿瘤的发展和进展进行了长期生存和显微镜分析，发现与仅携带Apc突变的小鼠相比，携带Apc突变和p16突变的小鼠的生存期明显缩短，肿瘤生长加快。”

有趣的是，p16基因关闭的结直肠肿瘤在微环境中生长，这种微环境抑制了针对肿瘤的免疫反应，有利于癌症的生长。这些观察结果促使研究人员对这些肿瘤进行联合治疗。

Shen说:“我们将一种抑制p16基因DNA甲基化的药物与另一种消除对免疫反应的抑制的药物结合起来，使其能够攻击肿瘤。”“在提高荷瘤小鼠的存活率方面，联合用药比单独用药更有效。”

研究表明，人类结直肠癌有许多DNA甲基化改变，但这些改变对肿瘤发生和维持的贡献仍然是一个重要的未满足的需求。

Shen说:“我们试图更好地理解在癌细胞中经常观察到的增殖促进癌症发展和进展的机制。”“我们的动物模型是一个有价值的实验室工具，可以研究这些机制，也可以筛选潜在的治疗方法，这些治疗方法以后可以开发为患者的治疗方法。

文章标题

Functional characterization of age-dependent p16 epimutation reveals biological drivers and therapeutic targets for colorectal cancer