癌细胞如何发生脱离,然后转移?eLife首次详细展示了这种分离运动

【字体: 时间:2023年05月12日 来源:AAAS

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  MSK的研究人员对胚胎发育过程中细胞脱离组织的方式有了新的认识,这可以为癌症转移过程中的相同过程提供新的见解。

  
   

Mouse Embryo Microscopy    

在显微镜下,MSK科学家研究了小鼠胚胎中的细胞(绿色)如何通过收缩表面(红色)从原始组织中移出并脱离。在发育背景下研究这一被称为上皮-间质转化(EMT)的过程可以帮助阐明EMT在癌症转移中的作用。

图片来源:Hadjantonakis实验室提供

癌症在全身扩散的能力——一个被称为转移的过程——是绝大多数癌症死亡的原因。转移的一个关键特征是癌细胞移动,脱离原发肿瘤,转移到身体的远处。

然而,大多数时候,我们体内的细胞都是原地不动的。因此,为了更好地理解细胞是如何从组织中分离出来的,纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的科学家们将注意力集中在细胞移动的一种罕见情况上:胚胎发育。

这项新研究来自Anna-Katerina " Kat " Hadjantonakis博士,他们使用高分辨率延时显微镜来更好地了解发育中的细胞是如何在上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)的过程中脱离其原始组织的。EMT不仅是发育的基本组成部分,也是癌症转移的标志,在发育背景下研究这一过程也有助于阐明其在癌症中的作用。

这项研究首次详细展示了细胞是如何启动这种分离运动的——捕捉到它们是如何通过收缩表面和改变形状将自己挤出组织的,同时还确定了参与这一过程的关键蛋白质。研究结果发表在5月10日的《eLife》杂志上。

Hadjantonakis博士说,“我们知道癌细胞经常劫持发育程序,扩散到全身,这就是为什么在MSK这样的癌症中心开展发育生物学研究项目是有意义的。准确了解这些程序如何在正常健康细胞中起作用,也可以告诉我们很多关于疾病发生的情况。”

克服胚胎发育过程中细胞运动研究的挑战

五年多来,资深研究科学家Alexandre Francou博士一直致力于研究细胞脱离相邻细胞以在整个胚胎中移动时的行为特征。

Franou博士说,“这是一个相当大的挑战。“有许多技术障碍需要克服,”在加入Hadjantonakis实验室之前,他是研究合著者Kathryn V. Anderson博士实验室的研究员。

在这个过程中,上皮细胞,比如排列在我们身体内外表面的上皮细胞(想想皮肤细胞,还有我们的肠和肺的内膜)转化为间充质细胞(可移动的细胞,在发育过程中对构建复杂的结构很重要,后来对伤口愈合和组织再生也很重要)。

为了让上皮细胞变得更灵活,它们必须失去一些非常重要的特性。这包括与邻居紧密粘在一起的能力——这对创造一个连续的表面很有帮助,比如皮肤。此外,上皮细胞具有明确的方向(称为极性),因此细胞与外界相互作用的部分位于一侧(例如,皮肤向外的一侧或肠道吸收营养的一侧),而将细胞固定在下层组织的部分位于相反的内向一侧。

研究人员正在研究的EMT发生在胚胎发育的早期,在一个叫做原肠胚形成的过程中,即起源于上皮层的细胞脱离并在胚胎周围移动,后来形成所有不同的器官和组织。

研究人员在小鼠胚胎中制作了这种EMT过程的延时电影。与过去使用的果蝇和鸡胚胎等简单模型相比,这种实验性哺乳动物模型更接近于人类的发育。但Francou博士指出,小鼠模型也面临着自身的挑战。

“在其他模型中,接受EMT的细胞位于胚胎表面,因此可以直接进行成像,在小鼠模型中,这些细胞是内部的,被几层细胞掩盖,很难通过显微镜观察到。此外,这个过程也是作为孤立事件发生的,因为我们认为它发生在癌症转移中,而不是像果蝇模型那样在整个组织中一起发生。”

所以Francou使用基因工程小鼠模型,将荧光探针附着在细胞膜上感兴趣的蛋白质上。这使得使用高分辨率显微镜可以可视化细胞表面及其形状。他将这种方法与复杂的软件相结合,从而能够分析和量化细胞中的变化。

“这些细胞中发生了很多事情,它们一边收缩,另一边拉长,改变形状,在离开组织时与邻近的细胞分离。”

总的来说,这项研究揭示了哺乳动物EMT过程的分子机制。研究发现,为了脱离原来的组织,细胞会以一系列棘轮状脉冲的方式收缩。

“你可能会把它想象成系紧皮带扣,这些收缩以类似的逐步方式发生。”

该研究表明,两组对保存细胞结构很重要的蛋白质在细胞表面分布不均,并在细胞收缩中发挥关键作用,从而使细胞从组织中逸出。

与无脊椎动物果蝇胚胎模型相比,研究人员还能够识别出哺乳动物胚胎中这一过程的关键异同。

研究发展性EMT如何能让我们了解癌症转移

研究人员指出,研究发展中的EMT可能为预防癌症转移提供新的线索。

Hadjantonakis博士说:“重要的是,了解细胞在发育过程中,以及器官和组织的形成过程中通常发生的基本过程,不仅有助于我们了解生命的蓝图,还能让我们对疾病有更深入的了解,并指出新的方法来攻击癌症的致命进展和转移。”

“例如,如果我们了解到特定的蛋白质是帮助细胞在身体周围移动并形成转移之前脱离其邻居所必需的,那么找到一种局部阻断或破坏这些蛋白质的方法可能提供一种防止癌细胞扩散的潜在策略。”

文章标题

A ratchet-like apical constriction drives cell ingression during the mouse gastrulation EMT

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