《Cell》解码血清素——从分子到全脑规模效应

　　Picower学习与记忆研究所的科学家麻省理工学院在一项使用线虫的研究中，对血清素如何影响行为提供了全面的见解。

　　

因为血清素是大脑用来影响情绪和行为的主要化学物质之一，它也是精神科药物最常见的目标。为了改进这些药物并发明更好的药物，科学家们需要更多地了解这种分子是如何影响健康和疾病中的脑细胞和神经回路的。在一项新的研究中，麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的研究人员在一个简单的动物模型中提出了一个关于血清素如何影响从单个分子到动物整个大脑的行为的综合计算。

Steve Flavell是Picower研究所和麻省理工学院大脑和认知科学系的副教授，也是《Cell》杂志上这项研究的通讯作者，他说:“在合理开发针对血清素能系统的精神药物方面存在重大挑战。这个系统非常复杂。有许多不同类型的血清素能神经元在整个大脑中广泛投射，血清素通过许多不同的受体起作用，这些受体通常被协同激活，以改变神经回路的工作方式。”

科学家在人类身上面临的这些复杂性在线虫身上也同样存在，但在更可控的程度上是有限的。秀丽隐杆线虫只有302个神经元(而不是数十亿个)，只有6个血清素受体(而不是人类的14个)。此外，秀丽隐杆线虫的所有神经元及其连接都已被绘制出来，其细胞可以进行基因操作。

研究人员利用线虫进行了一项关于血清素如何影响行为的综合研究。他们发现线虫的六种血清素受体各有不同的作用，其中三种驱动行为减慢，其余的调节其功能。该研究提供了对血清素能系统的复杂性和精神药物开发的启示的见解。研究小组通过创造64种不同的突变株，确定了线虫六种血清素受体的功能作用，每种突变株都缺少不同的受体组合。他们发现三种受体主要驱动与血清素释放相关的减缓行为，而其他三种受体与主要受体相互作用并调节其功能。此外，发现不同的受体对不同的血清素释放模式有反应。通过荧光标记大脑中每个神经元中的每个受体基因，研究小组观察了血清素在回路水平上的作用。这项研究为开发针对血清素能系统的精神药物提供了复杂性和机遇。        

Flavell的团队开发了成像技术，使他们能够同时跟踪和绘制线虫大脑的神经活动。由于所有这些原因，该实验室能够进行一项新的研究，揭示血清素的深远分子活性如何改变全脑活动和行为。

放慢脚步品味

Flavell在2013年的《Cell》杂志上发表文章称，线虫在到达一片食物时使用血清素来减缓速度，并将其来源追溯到一个名为NSM的神经元。在这项新研究中，研究小组利用他们在麻省理工学院开发的许多新能力来全面检查血清素的影响。 

首先，他们专注于确定线虫的六种血清素受体的功能作用。为了做到这一点，他们创造了64种不同的突变株，包括敲除各种受体的不同组合。例如，一株只有一个受体被敲除，而另一株除了一个受体外其他的都缺失了，另一种则缺失了三个。在这些线虫中，研究小组刺激了NSM神经元的血清素释放，以促使它们的行为减慢。

对所有结果数据的分析揭示了至少两个关键发现:一是三种受体主要驱动了减缓的行为。第二个是其他三个受体与驱动减速的受体“相互作用”，并调节它们的功能。这些控制行为的血清素受体之间复杂的相互作用可能与靶向这些受体的精神药物直接相关，Flavell说。

研究人员还获得了关于血清素作用的其他重要见解。其中之一是，在活体动物中，不同的受体对不同的血清素释放模式做出反应。例如，SER-4受体仅对NSM神经元释放的血清素突然增加作出反应。但是，MOD-1受体对NSM释放的血清素的持续“强直性”变化有反应。这表明不同的5 -羟色胺受体在不同的时间参与活的动物。       

Brain-wide映射

在梳理了5 -羟色胺受体在秀丽隐杆线虫行为控制中的作用后，研究小组利用他们的成像技术来观察5 -羟色胺在回路水平上的作用。例如，他们荧光标记了大脑中每个神经元中的每个受体基因，这样他们就可以看到表达每种受体的所有特定细胞，从而提供了线虫中血清素受体所在的全脑图谱。线虫大约一半的神经元表达血清素受体，有些神经元表达多达五种不同类型的血清素受体。

最后，研究小组利用他们追踪所有神经元活动(基于它们的钙波动)和所有行为的能力，观察当线虫自由探索周围环境时，血清素能神经元NSM如何影响其他细胞的活动。当血清素被释放时，线虫大脑中大约一半的神经元的活动发生了变化。由于他们知道他们记录的是哪个神经元，研究小组想知道每个细胞表达的血清素受体是否可以预测它们对血清素的反应。事实上，知道哪些受体在每个神经元及其输入神经元中表达，就能强有力地预测每个神经元是如何受到血清素影响的。

研究人员总结道:“我们对自由活动的动物进行了全脑钙成像，了解了血清素释放过程中的细胞身份，首次提供了血清素释放与动物大脑中特定细胞类型的活动变化之间的关系。”

Flavell指出，所有这些发现都揭示了药物开发人员面临的各种复杂性和机遇。研究结果表明，靶向一种血清素受体的效果可能取决于其他受体或表达它们的细胞类型的功能。特别是，该研究强调了血清素受体如何协同作用以改变神经回路的活动状态。

       研究小组在《Cell》杂志上写道:“这些结果提供了一个关于血清素如何作用于分布在连接组上的各种受体来调节全脑活动和行为的全局视图。”该研究的共同主要作者是Picower研究所博士后Ugur Dag，麻省理工学院脑与认知科学研究生Di Kang，以及前研究技术人员Ijeoma Nwabudike，他现在是耶鲁大学的博士研究生。除了Flavell、Dag、Nwabudike和Kang之外，该论文的其他作者还有Matthew Gomes、Jungsoo Kim、Adam Atanas、Eric Bueno、Cassi Estrem、Sarah Pugliese、Ziyu Wang和Emma Towlson。

参考文献：

Dissecting the functional organization of the C. elegans serotonergic system at whole-brain scale” by Ugur Dag, Ijeoma Nwabudike, Di Kang, Matthew A. Gomes, Jungsoo Kim, Adam A. Atanas, Eric Bueno, Cassi Estrem, Sarah Pugliese, Ziyu Wang, Emma Towlson and Steven W. Flavell, 15 May 2023, Cell.