强大的微型蛋白质“不知从何而来”

　　一项新的研究推翻了以前认为不重要的微小蛋白质在人体细胞功能中没有重要作用的观念。由Norbert Hübner教授和Sebastiaan van Heesch博士领导的这项研究表明，这些主要在人类中发现的蛋白质与更大、更老的蛋白质相互作用，并在进化发展中发挥关键作用。这项研究还揭示了已知的最小的人类蛋白质，这对疾病有潜在的影响心血管病和癌症。

　　

每个生物学家都知道，小结构有时会产生很大的影响:数以百万计的信号分子、激素和其他生物分子在我们的细胞和组织中熙熙攘攘，在我们体内发生的许多关键过程中起着主导作用。然而，尽管有了这些知识，生物学家和医生长期忽视了一类特殊的蛋白质——他们的假设是，因为这些蛋白质很小，只在灵长类动物中发现，所以它们微不足道，没有功能。

几年前，Max Delbrück中心的Norbert Hübner教授和荷兰公主Máxima儿科肿瘤中心的Sebastiaan van Heesch博士的发现改变了这种观点:“我们是第一个证明人体器官中存在数千种新的微蛋白的人。”

在最近发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的一篇论文中，由Hübner和van Heesch领导的团队描述了他们如何系统地研究这些微型蛋白质，以及他们从中学到的东西。

Hübner实验室的进化生物学家该论文的三位主要作者之一Jorge Ruiz-Orera说：“我们能够显示蛋白质编码的基因组序列，以及DNA突变在它们的进化中发生的时间，”Ruiz-Orera的生物信息学基因分析显示，在进化过程中，大多数人类微蛋白比科学家目前已知的更大的蛋白质晚产生数百万年。        

然而，巨大的年龄差距似乎并没有阻止蛋白质之间的“对话”。

“年轻和年老的蛋白质可以相互结合，并且在这样做的过程中可能会相互影响，”与长期以来的假设相反，微蛋白在各种细胞功能中起着关键作用。由于相对较快的“创新和适应”，这些年轻的蛋白质也可能在很大程度上参与了进化发展。van Heesch说:“进化可能比以前认为的更加动态。”

只存在于人类体内的蛋白质

研究人员惊讶地发现，年轻得多的微蛋白可以与老得多的微蛋白相互作用。这一观察结果来自于2017年Max Delbrück中心使用生物技术筛选方法进行的实验。  

在Philipp Mertins博士和蛋白质组学平台与柏林慈善卫生研究所的合作下，微型蛋白质在膜上合成，然后用含有已知存在于人类细胞中的大多数蛋白质的溶液孵育。然后，复杂的实验和计算机辅助分析使研究人员能够识别单个结合对。

如果一种微蛋白与另一种蛋白质结合，这并不一定意味着它会影响另一种蛋白质的工作或该蛋白质参与的过程。然而，结合的能力确实表明蛋白质可能会影响彼此的功能。与Michael Gotthardt和Thomas Willnow教授合作，在Max delbrck中心进行的初步细胞实验现在证实了这一假设。

“可能会影响比实际年龄还要古老数百万年的细胞过程，因为一些古老的蛋白质存在于最早的生命形式中。”

与已知的、在我们的基因组中编码的古老蛋白质不同，大多数微蛋白质或多或少是“不知道从哪里冒出来的——换句话说，从以前不负责产生蛋白质的DNA区域冒出来的”。因此，微蛋白没有采取“传统的”、更容易的从现有版本复制和衍生的途径。而且因为这些小蛋白质只在人类进化过程中出现，所以它们在大多数其他动物的细胞中是缺失的，比如老鼠、鱼和鸟。然而，人们发现这些动物拥有自己的年轻小蛋白质集合。

到目前为止最小的蛋白质

在他们的工作中，研究人员还发现了迄今为止发现的最小的人类蛋白质:“我们发现了200多种超小型蛋白质，它们都小于16个氨基酸，”该研究的共同一作之一Clara Sandmann博士说。氨基酸是蛋白质的唯一组成部分。Sandmann说，这就提出了一个问题:蛋白质可以有多小——或者更确切地说，它必须有多大才能发挥作用。通常，蛋白质由几百个氨基酸组成。

科学家们已经知道的小蛋白质被称为肽，其功能是激素或信号分子。它们是从较大的前体蛋白中分离出来的。Sandmann说:“我们现在的工作表明，类似大小的肽可以以不同的方式发展。”这些小蛋白质中最小的蛋白质也可以与更大的蛋白质结合，但它们是否能变成激素或类似的东西仍不清楚:“我们还不知道大多数这些微蛋白质在我们体内的作用，”Sandmann说。

然而，这项研究确实为这些分子的功能提供了一个线索:“这些初步发现开辟了许多新的研究机会，”van Heesch说。显然，微蛋白对研究人员来说太重要了，不能一直忽视它们。一种可能的情况是“这些微蛋白与心血管疾病和癌症有关，因此可以用作诊断和治疗的新靶点”。

几家美国生物技术公司已经在朝这个方向进行研究。目前这篇论文背后的团队也有很大的计划:他们的研究调查了281种微蛋白，但现在的目标是扩大实验范围，包括最近编目的7000种微蛋白中的更多——希望这将揭示许多尚未发现的功能。     

参考文献:

Evolutionary origins and interactomes of human, young microproteins and small peptides translated from short open reading frames