Science Translational Medicine：预防免疫治疗副作用

　　由加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员领导的一项研究表明，IL-21，一种参与激活免疫系统的可溶性分子，可以成为一个潜在的治疗靶点，帮助减少由检查点抑制剂癌症治疗引起的内分泌自身免疫副作用。

　　

发现

由加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员领导的一项研究表明，IL-21，一种参与激活免疫系统的可溶性分子，可以成为一个潜在的治疗靶点，帮助减少由检查点抑制剂癌症治疗引起的内分泌自身免疫副作用。

研究人员发现，一组具有强杀伤活性的CD8+免疫细胞，称为CXCR6+ IFN-g+细胞毒性CD8+ T细胞，在这种自身免疫攻击中起核心作用。他们还发现这些CD8+细胞的活性受到IL-21的控制，阻断IL-21可防止甲状腺自身免疫。

“我们的研究首次深入研究了人类检查点抑制剂相关甲状腺自身免疫的原因，并强调了预防这种治疗相关自身免疫毒性的潜在途径，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院内分泌学、糖尿病和代谢医学助理教授、该研究的第一作者Melissa Lechner博士说。

背景

检查点抑制剂是一种利用免疫系统的力量对抗癌细胞的癌症疗法，在治疗多种晚期癌症方面取得了显著的成功。虽然这种疗法改变了癌症治疗的面貌，但随着免疫激活的增加，健康组织可能会受到不必要的自身免疫攻击。这种免疫相关的不良事件发生在多达60%接受治疗的患者中，并可能导致治疗中断、住院，甚至过早死亡。

这些自身免疫毒性的原因在很大程度上仍然未知。目前还没有有效的治疗方法来预防或逆转癌症免疫治疗过程中这些内分泌免疫不良反应，这些不良反应几乎普遍导致永久性器官损伤和终身需要激素替代治疗。

方法

为了研究在检查点抑制剂癌症治疗期间发生的自身免疫毒性的原因，研究小组对患者甲状腺标本进行了单细胞RNA测序。研究小组随后发现，在患有甲状腺不良事件的个体中，表达CXCR6+颗粒酶B+和干扰素γ +的克隆扩增效应CD8+ T细胞增加。此外，他们发现来自CD4+ T辅助细胞的IL-21驱动这些CD8+ T细胞的甲状腺毒功能，并且在小鼠模型中抑制IL-21可以阻止检查点抑制剂相关的甲状腺自身免疫。

影响

这些发现强调了潜在的免疫途径，可以靶向减少患者的免疫治疗毒性。了解自身免疫毒性如何在接受癌症免疫治疗的患者中发展，将有助于研究人员制定减少这些副作用的策略，使治疗更安全。

此外，驱动癌症免疫治疗相关自身免疫的机制可能与自发性自身免疫性疾病(如1型糖尿病和桥本甲状腺炎)相同。因此，这项研究的发现也可以帮助研究人员确定治疗大量自身免疫性疾病的靶点。

文章标题

Clonally-Expanded, Thyrotoxic Effector CD8+ T cells Driven by IL-21 Contribute to Checkpoint Inhibitor Thyroiditis