模拟工具推动了基于基因沉默的新一代疗法

　　在寻找有效的治疗性寡核苷酸的过程中，研究人员已经确定了任何候选物的三个关键特征。

　　

蛋白质是大而复杂的分子，在人体中起着许多关键作用，并根据DNA编码的指令产生。通过读取它们的DNA字母，细胞产生一种中间RNA分子，从而产生相应的蛋白质。大多数疾病的发生都伴随着蛋白质水平的改变，这要么是疾病本身的原因，要么是疾病本身的结果。RNA作为DNA和蛋白质之间的中间信使，在蛋白质水平改变的疾病中起着关键作用。

近年来，越来越多的研究致力于以RNA分子为目标，阻断蛋白质的产生，以恢复各种状况，市场上已经有一些用于此目的的药物。由巴塞罗那IRB分子建模和生物信息学实验室的Modesto Orozco博士和生物技术公司Nostrum Biodiscovery领导的研究人员进行了广泛的计算和实验分析，以产生能够确定rna靶向药物的结构、稳定性、灵活性和生物学的预测模型，以调节某些致病蛋白的表达。这些RNA结合分子本身也是基于寡核苷酸，通过利用沃森-克里克碱基配对模型，招募目标RNA，从而阻碍其功能。

该研究发表在《Nucleic Acids Research》杂志上，涉及广泛的计算和实验分析，后者在巴塞罗那IRB的Isabelle Brun Heath博士领导的实验生物信息学实验室进行。该团队在体外验证了他们的预测，并取得了出色的结果。该研究是与国际领先的生物技术公司Biogen和Ionis Pharmaceuticals以及巴塞罗那大学无机和有机化学系和西班牙Química Física Rocasolano研究所合作进行的。

“该项目旨在为开发最佳寡核苷酸制定指导方针，以潜在地在任何蛋白质生产过程中针对这一中间步骤。我们现在知道这些分子必须经历一些特定的修饰，以提高细胞机制的热稳定性、特异性和对降解的敏感性，”Orozco博士解释说，他也是巴塞罗那大学生物化学和生物医学系的教授。

“我们开发的模拟工具是精密工程的一个例子，因为我们系统地研究了候选分子每个位置的每一种可能的修饰，以增强其功能。这项工作之所以成为可能，要归功于Nostrum Biodiscovery提供的技术以及Biogen和Ionis Pharmaceuticals等一流合作伙伴的关键合作，”Vito Genna博士说，他曾是巴塞罗那IRB的博士后研究员，现任Nostrum Biodiscovery核酸部主任。

到目前为止，对这些寡核苷酸的研究完全是实验性的，因为它是一个繁琐的过程。这家生物技术公司现在将进一步开发这些预测器，以建立一个机器学习套件，以指导从事这种治疗的研究人员，使他们节省时间和金钱。

开发有效抑制剂的三个基础

在寻找有效的治疗性寡核苷酸的过程中，研究人员已经确定了任何候选物的三个关键特征。首先，当与相应的RNA分子配对时，分子应该形成稳定的杂交体——这一过程既需要热稳定性，也需要时间稳定性。其次，它应该对血清核酸酶有抵抗力——这一特性扩大了它在体内的可用性。最后，寡核苷酸应该产生对RNase H降解敏感的杂交种，RNase H降解是负责去除RNA分子和阻止蛋白质形成的细胞机制。这三个关键特征为开发寡核苷酸提供了一个有价值的框架，寡核苷酸可以通过调节蛋白质的产生来有效地靶向和治疗疾病。

这是一种治疗方法，可以潜在地解决各种各样的疾病

一种与蛋白质表达途径相互作用并具有横向适用性的治疗方法正在出现，具有解决广泛疾病的潜力。这种疗法可用于针对任何与特定蛋白质过表达或异常形式蛋白质表达相关的疾病，包括在人类细胞中表达致病性蛋白质的感染性疾病。

近年来，这种广泛的范围引起了人们对这种疗法的极大兴趣，部分原因是这些分子相对容易操作，体积小，成本效益高。

为了进一步推进这种治疗方法，研究人员现在将在细胞培养中验证他们的结果，并旨在开发一种最佳标准，该标准可作为靶向各种DNA-RNA杂交体的基础，阻断一系列蛋白质，并治疗相关疾病。

相关文章:

Controlled Sulfur-Based Engineering Confers Mouldability to Phosphorothioate Antisense Oligonucleotides