Nature子刊:一场让人心碎的核糖体“交通堵塞”

【字体: 时间:2023年05月20日 来源:AAAS

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  一组研究人员发现,在小鼠心脏和骨骼肌中发现的核糖体蛋白RPL3L突变会导致心脏收缩能力受损。突变导致脯氨酸和丙氨酸密码子的翻译延迟,导致错误折叠的蛋白质,然后被细胞降解。虽然该缺陷改变了整个组织的翻译动力学,但其对心肌收缩相关蛋白质的影响最为明显。

  
   

Graphical overview of the study. RPL3L-containing ribosomes regulate essential translational control in the heart.    

图片:研究人员发现,仅在心脏和骨骼肌中表达的核糖体蛋白RPL3L的突变会降低小鼠的心脏收缩力。研究小组发现,当突变的RPL3L读取mRNA时,它会延迟氨基酸脯氨酸和丙氨酸的翻译。这种延迟导致核糖体沿着mRNA发生碰撞,导致错误折叠的蛋白质从细胞中被清除。虽然该缺陷改变了整个组织的翻译动力学,但其对心肌收缩相关蛋白质的影响最为明显。


一组研究人员发现,小鼠心脏和骨骼肌中一种核糖体蛋白的突变会导致心脏收缩能力受损。

研究人员发现该突变延迟了mRNA的翻译速率,导致核糖体碰撞并导致蛋白质折叠异常。然后,异常蛋白将被细胞的质量控制系统靶向并降解。此外,虽然核糖体蛋白(RPL3L)的缺乏改变了整个组织的翻译动力学,但其对心肌收缩相关蛋白的影响最为明显。

这项发表在《自然通讯》杂志上的研究,对核糖体这种基本分子的动力学有了新的认识。此外,由于RPL3L基因缺陷已在心肌病和房颤患者中被发现,研究小组希望他们的新发现可以引领未来的治疗。

你可能很熟悉细胞如何产生蛋白质和分子的过程,这些蛋白质和分子使身体发挥功能。DNA被转录成信使RNA (mRNA),然后被用作将氨基酸连接在一起并构建蛋白质的蓝图。蛋白质构建过程的核心是核糖体,核糖体读取mRNA并将代码翻译成蛋白质。

由于核糖体的基本功能,核糖体存在于所有细胞中,并且通常被认为是相同的。然而,最近的研究揭示了核糖体结构存在差异。

“核糖体结构的这些差异导致了翻译的特异性。例如,一些核糖体更擅长产生控制新陈代谢或细胞周期的蛋白质。这是一个叫做核糖体异质性的新概念,”领导这项研究的九州大学生物调控医学研究所的Keiichi I. Nakayama解释说。“我们假设这种异质性存在于组织之间。在筛选组织特异性核糖体蛋白后,我们发现了一种仅在心脏和骨骼肌中表达的蛋白:RPL3L。”

为了阐明RPL3L的功能,研究小组研究了携带RPL3L基因突变的小鼠的心脏。正如预期的那样,超声心动图分析显示他们的心脏收缩能力降低。他们的下一步是研究为什么这种突变会导致这种情况。事实证明,RPL3L突变导致了对正常心脏功能至关重要的蛋白质的“翻译交通堵塞”。

“我们发现突变的RPL3L会延迟mRNA上脯氨酸和丙氨酸密码子的翻译。这种延迟导致核糖体碰撞,导致蛋白质不能正确折叠,”Nakayama继续说道。错误折叠的蛋白质将通过质量控制系统从细胞中清除。更重要的是,许多错误折叠的蛋白质与心脏收缩有关。”

研究小组希望,通过加深我们对RPL3L等核糖体的翻译动力学的理解,他们可以更好地了解在扩张型心肌病和房颤患者中发现的基因突变是如何导致心脏病的。

“我们每天都在生物学和医学领域发展新的认识,甚至在一些像核糖体这样基本的东西上。我很高兴看到我们接下来会发现什么”。

文章标题

RPL3L-containing ribosomes determine translation elongation dynamics required for cardiac function

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