Nature子刊：唇裂是基因和环境共同作用的结果

　　由伦敦大学学院的研究人员领导的一项新研究发现，唇腭裂是由基因和怀孕期间经历的炎症风险因素(如吸烟或感染)的综合影响引起的。

　　

由伦敦大学学院的研究人员领导的一项新研究发现，唇腭裂是由基因和怀孕期间经历的炎症风险因素(如吸烟或感染)的综合影响引起的。

这项发表在《自然通讯》杂志上的研究首次揭示了遗传和环境因素是如何共同形成发育中的胎儿唇腭裂的。

唇裂，伴或不伴腭裂，是出生时最常见的颅面畸形，每700个活产婴儿中就有一个受到影响。它会给婴儿和他们的家庭带来毁灭性的后果，因为婴儿可能会在喂养、说话和听力方面遇到困难，并可能增加耳部感染和牙齿问题的风险。

资深作者罗伯托·马约尔教授(伦敦大学学院细胞与发育生物学)说:“一段时间以来，人们已经知道唇裂有遗传因素，一些环境因素，如吸烟、压力、感染和怀孕期间营养不良也会增加唇裂的风险。”在这里，我们第一次展示了这两个因素是如何共同作用的，以及为什么遗传和环境风险因素都是导致孩子出生时患有唇裂的必要因素。”

伦敦大学学院和圣保罗大学的研究人员正在研究携带e-钙粘蛋白基因突变的家庭，这种基因已知与唇裂有关，但他们指出，并不是每个携带这种突变的人都会患上唇裂。他们在老鼠和青蛙身上复制了这种突变，这种突变产生了类似于人类唇裂的畸形，但只有当携带这种突变的老鼠和青蛙也暴露在引起炎症的环境因素中。研究人员还在突变和炎症的人类干细胞中发现了类似的效果。

e-钙粘蛋白在胎儿发育过程中发挥着重要作用，因为神经嵴细胞(形成面部特征的胚胎干细胞)会一起运动形成面部。在正常发育过程中，神经嵴细胞分成两半一起迁移，包裹着头部，然后结合在一起形成脸部。这需要e-钙粘蛋白作为细胞之间的粘合剂。如果神经嵴细胞的两半不能完全结合在一起，婴儿出生时就会有唇裂或腭裂。

研究人员发现的这种突变减少了e-钙粘蛋白的产生，因为DNA甲基化减少了转录，但他们发现，这种突变本身并没有使e-钙粘蛋白水平降低到足以导致唇裂的程度。只有当携带这种突变的胎儿也暴露在导致全身炎症的环境风险因素中(包括吸烟、压力、营养不良或感染)，DNA甲基化才会增加，e-钙粘蛋白水平也会过低，以至于神经嵴细胞无法将自己结合在一起，从而完全形成唇腭裂。

第一作者Lucas Alvizi博士(UCL细胞与发育生物学)说:“我们的研究首次详细展示了遗传和环境因素是如何共同导致出生缺陷的，同时它也是表观遗传学的一个值得注意的例子，因为环境因素会影响基因的表达。”

研究人员希望他们的发现将有助于开发新的治疗唇腭裂的方法或预防策略，并澄清风险因素，帮助人们减少孩子患唇腭裂的机会。

马约尔教授说:“检测这种突变可能是产前保健的一个直接部分，因此，如果有人携带这种突变，他们将被建议采取措施降低炎症的风险，因为炎症可能与遗传因素结合在一起导致唇裂。”除了针对吸烟等因素外，抗炎药物的处方也可能对高危孕妇有所帮助。”

这项研究得到了圣保罗研究基金会、CEPID-FAPESP(巴西)、医学研究理事会、生物技术和生物科学研究理事会以及惠康基金会的支持。

文章标题

Neural crest E-cadherin loss drives cleft lip/palate by epigenetic modulation via pro-inflammatory gene-environment interaction