Nature：填补研究空白，细胞分裂过程中保护细胞身份的“书签”

　　当细胞分化时，干细胞(最早发育的细胞)会发生变化，将其转化为不同类型的细胞，通常具有更特殊的功能(如皮肤细胞或肌肉细胞)。当细胞分裂时，它们必须保留当前分化状态的“记忆”，以便将适当的身份传递给子细胞。

　　

   

   

由Charles W. M. Roberts博士领导的研究发现了SWI/SNF染色质重塑复合体的新作用

资料来源:圣犹达儿童研究医院

当一个细胞分裂时，它保留了如何生长的信息和成为哪种细胞的指令。St. Jude儿童研究医院的科学家们对这些过程如何起作用有了新的认识，揭示了SWI/SNF染色质重塑复合体以前未被认识到的作用。这项研究今天发表在《自然》杂志上。

当细胞分化时，干细胞(最早发育的细胞)会发生变化，将其转化为不同类型的细胞，通常具有更特殊的功能(如皮肤细胞或肌肉细胞)。当细胞分裂时，它们必须保留当前分化状态的“记忆”，以便将适当的身份传递给子细胞。

染色质是细胞内紧密结合的DNA和蛋白质的复合体。染色质必须在密切调控的过程中解开，才能开启和关闭基因。SWI/SNF复合物通过改变染色质结构来调节基因表达，从而在分化过程中控制细胞的身份。然而，在细胞分裂过程中，SWI/SNF复合物是否参与细胞身份记忆尚不清楚。

癌症经常携带影响SWI/SNF染色质重塑复合体的突变。一个例子是核心亚基SMARCB1的丢失。其他研究也将这种复合物的突变与神经发育障碍联系起来。在这项研究中，科学家们发现了SWI/SNF亚基如何在有丝分裂期间作为“书签”来保护分裂期间的细胞身份。这项工作指出了SWI/SNF核心亚基SMARCE1和SMARCB1的重要性及其在这一过程中的作用。

“这项工作提供了对有丝分裂记忆的新组成部分的理解，并提供了为什么这种SWI/SNF复合亚基的突变会破坏细胞正常活动的记忆并使其进入癌症状态的线索，”资深作者Charles W.M. Roberts博士说。

SWI/SNF亚基帮助细胞“记忆”

此前，研究人员认为SWI/SNF复合物的酶活性亚基在有丝分裂中不与DNA结合，因此科学家们假设SWI/SNF复合物在有丝分裂中没有作用。在启动这项研究时，Roberts想知道，“如果这个复合体的一个片段发生突变，一个癌细胞怎么能记得自己是有丝分裂的另一边的癌细胞?维持癌细胞的记忆机制是什么?”

令人惊讶的是，Roberts研究小组发现，SWI/SNF复合物的两个单独的亚基，而不是复合物的其余部分，与有丝分裂DNA结合。他们随后表明，SMARCE1和SMARCB1的结合是有丝分裂后结合基因适当再激活所必需的。

在有丝分裂过程中去除SMARCE1的进一步实验发现，SMARCE1的缺失会破坏基因表达，损害其他一些“书签”与其目标结合的能力，并导致异常的神经分化。这些发现表明，SMARCE1起着有丝分裂书签的作用，对有丝分裂过程中适当的分化程序的保留至关重要。

“在正常细胞中，SMARCB1会在有丝分裂时结合，标记细胞分裂后应该开启的基因。但是，在几乎所有发生在儿童身上的一种叫做横纹肌样肿瘤的高致死率癌症中，SMARCB1基因都被删除了。因此，细胞识别基因在细胞分裂后不能立即启动。这可能是使细胞保持癌变状态的关键因素，因为它们无法激活通常帮助它们分化的基因。”

儿童癌症以外的影响

先前的研究表明，大约20%的癌症存在SWI/SNF亚基异常。此外，研究已经在几种类型的神经发育疾病中发现了SWI/SNF亚基突变。

“历史表明，在最早发病的癌症中，在婴儿和幼儿中发生突变的基因往往有点像'canary in a coal mine'，是癌症中更广泛的原则。事实上，虽然是对幼儿横纹肌样肿瘤的研究首次将SWI/SNF复合物与癌症联系起来，但我们现在知道，编码SWI/SNF复合物亚基的基因在20%的癌症中发生突变。因此，研究横纹肌样肿瘤不仅提供了对这些通常致命的幼儿癌症的深入了解，而且还提供了许多类型癌症的信息。”（canary in a coal mine的意思是危险的预兆，生物通注）

Roberts补充说:“成人癌症有许多基因突变，很难弄清楚任何一个异常的作用，而我们这里的癌症仅仅是由这一个突变驱动的。”“这是一个很好的模型，可以理解这些过程是如何工作的，然后开始在成人癌症中利用这种理解。”

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Mitotic bookmarking by SWI/SNF subunits