克隆性造血的纵向研究揭示出高风险的致癌突变

　　荷兰格罗宁根大学和内梅亨大学医学中心的研究人员近日绘制出数千人的克隆性造血演化图，以阐明恶性血液病是如何发展的。

　　

荷兰格罗宁根大学和内梅亨大学医学中心的研究人员近日绘制出数千人的克隆性造血演化图，以阐明恶性血液病是如何发展的。这项成果于5月4日发表在《Cancer Cell》杂志上。

克隆性造血（CH）是指携带体细胞基因突变的造血干细胞发生异常扩增的现象。这些个体罹患血液癌症的风险可能会增加。不过，目前人们对克隆性造血的演化及其发展成癌症的分子机制仍不了解。

在这项研究中，研究人员在两个时间点从3,359名参与者中收集了7,045份血液DNA样本，这两个时间点相隔近三年。参与者的年龄在60岁到91岁之间，因为克隆性造血在老年人群中更常见，大约三分之一的人存在血细胞计数异常，比如各种形式的血细胞减少和增多。

他们接下来利用单分子倒置探针，通过靶向新一代测序技术对27个与恶性肿瘤相关的基因进行分析，以了解不同的克隆和克隆突变在不同时间的表现如何。

根据这些结果，研究人员能够准确地判定不同的CH克隆如何随时间而扩增，并影响癌症风险。尽管DNMT3A和TP53中的突变会导致克隆略微扩增，但参与剪接机制的基因及JAK2中的突变导致增长率更高。

他们指出，DNMT3A突变并没有提高获得新突变的风险，也没有增加髓系恶性肿瘤的风险。不过，TP53突变虽然只引起少量克隆扩增，但与发展成恶性血液病的高倾向性有关。

共同第一作者、格罗宁根大学的Isabelle van Zeventer称：“这一发现让人惊讶。我们知道，DNMT3A是最常见的CH突变，但带有这种突变的个体患上癌症的风险并不高。”

总的来说，这些研究结果显示，剪接体（SF3B1/SRSF2/U2AF1）、TP53、JAK2和K/NRAS突变带来的髓系癌症风险最高。

“这些克隆很可能导致年老时造血功能的紊乱，值得临床关注和监测，”作者在文中写道。

研究人员还发现，遗传组成类似的克隆在扩增速率上有很大不同，这表明克隆动态涉及到固有变异与宿主因素或生理环境之间的复杂相互作用。他们指出，克隆性造血的总体增长率并不是由经典的癌症风险因素（如吸烟、性别和BMI）决定的。

不过，他们也提到了研究的局限性。对于这种规模的数据集，他们无法评估各个风险因素与特定基因突变的扩增之间的关联。

“其他因素的动态贡献，如（造血干细胞和祖细胞）谱系的差异、炎症状态和生殖系变异，以及此类触发因素对特定基因突变的影响，需要在未来的研究中确定，”他们指出。

原文检索

Evolutionary landscape of clonal hematopoiesis in 3,359 individuals from the general population

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.04.006