Nature Metabolism：替西帕肽通过GIP受体刺激人体胰腺中的胰岛素分泌

　　替西帕肽是最近批准的治疗2型糖尿病的药物。替西肽治疗可降低肥胖和2型糖尿病患者的体重，同时改善糖代谢。虽然该药物旨在激活胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)受体，但激活GIP受体在替西肽整体疗效中的作用尚不完全清楚。一组研究人员首次证明，替西帕肽通过GIP受体刺激人体胰腺中的胰岛素分泌。这些结果与小鼠的研究结果相反，在小鼠中，替西肽主要通过GLP-1受体刺激胰岛素分泌。这项研究现已发表在《自然代谢》杂志上。

　　

替西帕肽是最近批准的治疗2型糖尿病的药物。替西肽治疗可降低肥胖和2型糖尿病患者的体重，同时改善糖代谢。虽然该药物旨在激活胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)受体，但激活GIP受体在替西肽整体疗效中的作用尚不完全清楚。一组研究人员首次证明，替西帕肽通过GIP受体刺激人体胰腺中的胰岛素分泌。这些结果与小鼠的研究结果相反，在小鼠中，替西肽主要通过GLP-1受体刺激胰岛素分泌。这项研究现已发表在《自然代谢》杂志上。

世界卫生组织称，全球范围内，2型糖尿病和肥胖症的发病率正在上升，自20世纪80年代以来，患病率已经增长了两倍。这两种疾病都与胰岛素作用受损有关，治疗方案被广泛探索，包括那些针对相关激素受体的治疗方案。两个临床验证的靶点是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)的受体。这两种受体在激活后都会增加胰岛素分泌。替西帕肽是每周一次的GIP受体和GLP-1受体激动剂。它是一种单一分子，可以激活人体对GIP和GLP-1的受体，这两种受体是天然的肠促胰岛素激素。GIP和GLP-1受体都存在于人类大脑中对食欲调节很重要的区域。替西肽已被证明可以减少食物摄入和调节脂肪利用。该药物目前正处于3期研究阶段，用于治疗成人肥胖或超重并伴有体重相关合并症。它也被研究作为一种潜在的治疗方法，用于肥胖和/或超重的心力衰竭患者保留射血分数(HFpEF)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。替西帕肽在慢性肾病(CKD)和肥胖(MMO)发病率/死亡率方面的研究也在进行中。

激活人GIP受体替西肽促进胰岛素分泌

虽然与选择性GLP-1受体激动剂相比，协同激动剂替西帕肽改善2型糖尿病患者的血糖控制效果更好，但迄今为止，GIP受体在介导这些作用中的作用尚不清楚。来自亥姆霍兹慕尼黑、德国糖尿病研究中心、礼来公司、诺和诺德和杜克大学的科学家们发现，通过人类胰岛中的GIP受体发出的信号对刺激胰岛素分泌至关重要。他们能够证明，从药理学上阻断GIP受体会降低替西肽刺激人体胰岛胰岛素分泌的有效性。同时，阻断GLP-1受体的作用相对较小。这些发现肯定了GIP受体信号在替西肽作用机制中的重要性。“这些数据非常有趣，证明了GIP受体在替西帕肽代谢作用中的重要性，”杜克大学的研究小组组长、该研究的资深作者乔恩坎贝尔博士总结道。

此外，科学家们评估了替西肽在人和小鼠受体上的药理学，并比较了其在小鼠和人类供体胰岛上的作用模式。“与人类GIP类似，替西帕肽对小鼠GIP受体的效力较弱，这表明替西帕肽在小鼠和人类身上的作用似乎不同，虽然替西肽在小鼠中有利于GLP-1受体刺激胰岛胰岛素分泌，但它主要通过人类的GIP受体来促进胰岛素分泌，”

该研究的通讯作者Müller说:“在随后的研究中，我们将评估GIP受体对药物减肥效果的重要性。

文章标题

The incretin co-agonist tirzepatide requires GIPR for hormone secretion from human islets