斯坦福医学揭示:ecDNA违背遗传规律驱动癌症的形成

　　根据斯坦福大学医学院领导的一项新研究，染色体外DNA (ecDNA)，即携带癌症相关基因的DNA环，在癌症的发展中起着关键作用。这些DNA环可以在癌前细胞中发现，它们的存在加速了癌细胞的转变。这一发现为癌症治疗的早期诊断和干预方法铺平了道路。

　　

小圆圈DNA促进癌症发展的致癌基因和免疫调节基因。斯坦福大学医学院领导的研究小组说，它们是在癌症前期到癌症的转变过程中产生的。

根据斯坦福大学医学研究人员领导的一项国际研究，违背公认遗传学规律的DNA小圆圈是癌症形成的关键驱动因素。

这些圆圈被称为染色体外DNA或ecDNA，通常含有称为癌基因的癌症相关基因。因为它们可以在细胞中大量存在，它们会传递一种超负荷的生长信号，这种信号可以覆盖细胞的自然编程。研究人员发现，它们还含有可能抑制免疫系统对新生癌症反应的基因。

先前的研究表明，这种圆圈在人类癌症中广泛存在，但在健康细胞中很少发现，主要出现在晚期肿瘤中，因为异常细胞在每次细胞分裂前越来越多地搞混了复制DNA所需的复杂步骤。但这项新研究表明，即使在癌前细胞中也能发现这种圆状多晶体，它们的存在会启动癌变。研究人员认为，阻止它们的形成，或者阻止它们对携带它们的细胞的影响，可能会阻止癌症的发展。

病理学教授Paul Mischel医学博士说:“这项研究对我们理解ecDNA在肿瘤发展中的作用具有深远的意义。它显示了ecDNA作为癌症基本过程的力量和多样性。这对早期诊断使患者处于危险中的癌前病变具有重要意义，并且随着治疗方法的发展，它强调了早期干预的潜力。”

通讯作者弗吉尼亚和D.K.路德维希癌症研究教授Howard Chang说:“在癌前细胞中含有ecDNA的人患癌症的可能性是其他人的20到30倍。这是一个巨大的增长，这意味着我们真的需要关注这个问题。因为我们还发现一些ecDNA携带影响免疫系统的基因，这表明它们也可能促进早期免疫逃逸。”

巨大的挑战

破译ecDNA在癌症中的作用是国家癌症研究所和英国癌症研究所在2022年授予的四项癌症大挑战之一。“大挑战”计划的启动是为了将来自世界各地的研究人员聚集在一起，解决任何一个小组都无法解决的复杂研究课题。Mischel获得了2500万美元的奖金，以带领一个国际研究团队更多地了解这些圆圈。但首先，他们必须抛弃一些指导该领域近200年的关键遗传原理。

Mischel说:“当我们想到肿瘤是如何在病人体内进化的，以及对治疗的反应时，我们想到了查尔斯·达尔文提出的生命的分支树。这个想法是如此强大，以至于研究人员经常对肿瘤的多个部分的DNA进行测序，并绘制这些树来了解它的进化。如果突变存在于树的主干和所有分支中，我们假设它是肿瘤形成的关键驱动事件;如果它只存在于一些分支中，我们认为它发生在肿瘤发展的后期，可能不是药物开发的良好靶点。”

但这些假设都是基于这样一个观点，即肿瘤的所有DNA都整齐地包含在染色体上，每次癌细胞分裂时，染色体在子细胞中平均分配——确保每个新细胞得到一个，而且只有一个染色体的拷贝。

相比之下，微小的ecDNA圆圈在分裂的细胞中旋转，就像浴缸排水管周围的气泡一样，并在新的子细胞之间随意分配。一个人可以得到几乎所有的圆;另一个，几乎没有。随着一代又一代的积累，达尔文所青睐的进化树开始变得非常奇怪，带有ecDNA的细胞散布在树枝间，就像随意悬挂的圣诞彩灯。

Mischel说:“一些研究人员观察了进化树，并认为，因为你在这里看到了它，而不是在那里，所以ecDNA的形成一定是一个晚事件，在考虑治疗时可能不重要。我们的团队认为这种解释是错误的。”

找出原因

为了弄清楚这些小圆圈的底部，Mischel、Chang和他们的合作者转向了一个癌症发展的具体例子——患有巴雷特食道的人。巴雷特食道是指食道下部的细胞被胃酸反流破坏，变得更像肠道的细胞，而不是健康的食道组织。这些人中约有1%会患上食道癌，这种癌症很难治疗，死亡率很高。由于预后很差，患有巴雷特食管的人通常会接受内窥镜检查和异常组织活检。由于这些频繁的活组织检查，研究人员可以获得癌症发生前后收集的组织样本。

研究人员对近300名在剑桥大学或西雅图弗雷德·哈奇森癌症中心接受治疗的巴雷特食管或食管癌患者进行活组织检查，评估了ecDNA的流行程度，并确定了他们携带的基因。随着癌症的发展，研究人员对个别患者进行了研究。他们发现，早期和晚期食管癌中ecDNA的流行率从24%增加到43%，这表明在癌症进展过程中DNA环的持续形成。更有说服力的是，他们发现33%的巴雷特食管患者的癌前细胞中含有ecDNA。相比之下，40名未患癌症的人中只有1人的细胞中含有ecDNA，而且这个人是由于其他原因而去世的。

Mischel说:“这些结论非常引人注目。“我们发现ecDNA可以出现在这些癌前细胞中，如果存在，病人就会患上癌症。我们还看到随着癌症的进展，ecDNA不断形成，这表明它有利于癌症的生长。最后，我们发现除了致癌基因外，ecDNA还含有免疫调节基因。”

“如果一个基因携带在ecDNA上，它很可能对癌症很重要，”Chang说。“这些圈子不仅给我们提供了癌症诊断和药物开发的新靶点;它们还告诉我们什么对肿瘤生长很重要。”

接下来看什么

研究人员正计划进一步探索ecDNA在癌细胞中是如何产生的，以及它们是如何协同作用产生驱动癌细胞生长的蛋白质的。他们发现，带有ecDNA的癌症很可能在一种名为p53的蛋白质中也发生突变。p53有时被称为“基因组的守护者”，它可以暂时停止细胞周期，让细胞在开始分裂之前修复DNA的损伤或突变。

Mischel说:“我们希望更多地了解ecDNA在癌前病变中的情况及其带来的风险。我们还想知道我们是否可以阻止它的形成或活动;如何提高我们检测它们存在的能力;它们如何影响免疫系统;以及是否有新疗法的机会。还有很多东西需要学习，我们的团队对解决所有这些问题感到兴奋。但我们确实知道的是，这些微小的DNA环在癌症中起着非常重要的作用。”

参考文献:

Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus” by Jens Luebeck, Alvin Wei Tian Ng, Patricia C. Galipeau, Xiaohong Li, Carissa A. Sanchez, Annalise C. Katz-Summercorn, Hoon Kim, Sriganesh Jammula, Yudou He, Scott M. Lippman, Roel G. W. Verhaak, Carlo C. Maley, Ludmil B. Alexandrov, Brian J. Reid, Rebecca C. Fitzgerald, Thomas G. Paulson, Howard Y. Chang, Sihan Wu, Vineet Bafna and Paul S. Mischel, 12 April 2023, Nature