PNAS：人类和疟疾寄生虫的生物钟是同步的

　　对抗疟疾的下一个武器能否来自对生物钟的更好理解?一项新的研究表明，疟疾寄生虫的基因活动与宿主的昼夜节律同步，就像两个钟摆同步摆动一样。如果科学家们能够识别出这种神秘的同步性背后的分子信号，他们可能就能开发出新的抗疟疾药物，使疟疾的内部时钟与宿主不同步，基本上使寄生虫“时差”。

　　

卫生官员警告说，耐药性可能会使最近在抗击疟疾方面取得的进展毁于一旦，尤其是在非洲和东南亚。现在，研究人员正在寻找其他方法来对抗蚊子传播的寄生虫，这种寄生虫导致了这种疾病，他们把注意力集中在了一个潜在的新目标上:生物钟。

大多数生物都有内部时钟，控制着从饥饿和激素水平到基因在一天中活跃的时间等一切事物的波动。

在6月6日发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的一项研究中，研究人员分析了出现在泰国和柬埔寨边境医疗机构的患者的基因活性，这些患者的血液中显示出疟疾感染的迹象。

研究小组发现，疟疾寄生虫以某种方式使它们的分子节律与宿主体内的24小时时钟同步，它们各自的基因在一天中的上升和下降完全同步，就像两个钟摆同步摆动一样。

杜克大学、佛罗里达大西洋大学和武装部队医学科学研究所的研究人员说，这些发现可能为新的抗疟疾药物铺平道路，这些药物可以使疟疾的内部时钟与宿主不同步，基本上使寄生虫“时差”。

“我们有理由关心这个问题，”杜克大学生物学教授、资深作者史蒂夫·哈斯(Steve Haase)说。“我们正在使用最后一种药物，以青蒿素为基础的联合疗法，我们已经在东南亚看到了对这些药物的耐药性。探索一些抗击疟疾的新思路是有意义的。”

当有人患有疟疾时，一个致命的循环在他们的体内重复进行。这种疾病反复出现的发热高峰是由微小的疟原虫引起的，它们侵入人的红细胞，繁殖，然后齐刷刷地爆发，数以百万计的寄生虫涌入血液，侵入其他细胞，开始新的循环。

这个循环每24、48或72小时重复一次，这取决于疟原虫的种类。这让科学家们想知道:寄生虫是否以某种方式与宿主的24小时昼夜节律相协调?

为了找到答案，研究人员收集了10名疟疾检测呈阳性的人的血液，这些人是由间日疟原虫引起的疟疾，间日疟原虫是在亚洲和拉丁美洲发现的主要疟疾寄生虫。

然后，他们在两天内每隔三小时分析这些样本中的RNA，以找出当寄生虫在受害者的红细胞内成熟时，哪些基因是活跃的。利用一种叫做RNA测序的技术，研究小组在患者的免疫细胞和潜伏在他们血液中的寄生虫中追踪了1000多个基因的表达。

研究人员发现了数百种基因，它们遵循类似时钟的节奏，在一天中的某些时间增加，在其他时间关闭。利用这些数据，他们开发了一种方法来计算每个病人及其寄生虫的内部时钟时间。然后他们计算出基因表达的节奏有多好。

间日疟原虫的生命周期每48小时重复一次。果然，寄生虫的生物钟每转一次，宿主的24小时生物钟就转两次。

研究小组发现，并不是每个病人的24小时生物钟都按照完全相同的时间表运行。有些人的月经周期开始得更早;一些以后。但无论一个人的生物节律如何改变，他们体内疟原虫的循环基因都是一致的。

研究人员已经知道疟疾寄生虫有自己的内部计时机制。在2020年的一项研究中，Haase和同事们确定，即使在体外生长，没有宿主的饮食或睡眠周期等线索来帮助它们及时定位，疟疾寄生虫仍然可以保持节奏。它们的节律性要归功于体内的节拍器，它自动滴答作响，使寄生虫的基因以有规律的间隔上升和下降。

但这项新研究显示了更多的东西。哈斯说:“这些结果表明，寄生生物钟和宿主生物钟在相互交流。”

科学家们仍然不知道是什么驱使疟疾寄生虫与宿主协调它们的节奏。“这些寄生虫很可能利用宿主的内部节律来达到自己的目的，”哈斯说，但这种优势的性质尚不清楚。

有一种理论认为，寄生虫安排自己从红细胞中出现，以避开受害者免疫系统最活跃的时间，使自己不那么容易受到攻击。

哈斯说:“他们也可以调整自己的发育周期，这样他们就能得到适当的营养。”“我们不知道。所以这是一个大问题。”

美国70多年来一直没有疟疾，但这种疾病仍然是世界上较贫穷和热带地区的主要死因，仅在2021年就造成61.9万人死亡，其中大多数是儿童。

部分原因是疟疾有逃避攻击的能力。治疗疟疾的药物已经存在了数百年，但随着世界上某些地区的寄生虫种群在它们周围发展，现有药物中的许多药物正在失去效力。

研究人员说，如果他们能弄清楚疟疾寄生虫是如何在人类体内保持同步的，就有可能开发出新的药物，使寄生虫的生物钟与其宿主的生物钟脱钩，从而帮助免疫系统更好地对抗入侵者。

在其他宿主物种上的发现是有希望的。在老鼠体内，节律与宿主不同步的疟疾寄生虫传播感染的效率降低了一半。

下一步，研究人员正试图弄清楚寄生虫和人类生物钟是如何相互“沟通”的，从而使它们的周期一致。

“肯定有一些分子信号在它们之间来回传递，”哈斯说。“我们不知道它们是什么，但如果我们能扰乱它们，那么我们可能有机会进行干预。”

本研究得到了国防高级研究计划局(D12AP00025)、美国国立卫生研究院(R01 gm1265555 -0)和美国国家科学基金会(DMS 1847144)的资助。

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The Parasite Intraerythrocytic Cycle and Human Circadian Cycle Are Coupled During Malaria Infection