古代病毒的残余可能会加剧ALS

　　对胎盘有益的东西可能对神经组织有害。

　　

               

 

每年有超过5000人被诊断患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS，肌萎缩性侧索硬化症)，这是一种致命的神经退行性疾病，会攻击大脑和脊髓中的神经细胞，逐渐使人丧失说话、移动、进食和呼吸的能力。

到目前为止，只有少数药物可以适度减缓其进展。没有治疗方法。

但科罗拉多大学博尔德分校的研究人员发现了一种令人惊讶的新疾病——一种古老的、类似病毒的蛋白质，它在胎盘发育中起着至关重要的作用，这是自相矛盾的。

研究结果最近发表在《eLife》杂志上。

“我们的研究表明，当这种被称为PEG10的奇怪蛋白质在神经组织中大量存在时，它会改变细胞行为，从而导致ALS，”资深作者、生物化学系助理教授Alexandra Whiteley说。

Whiteley的实验室现在正在努力了解所涉及的分子途径，并找到一种抑制这种流氓蛋白质的方法。

“现在还处于早期阶段，但我们希望这可能会导致一种全新的潜在治疗方法，从而从根本上解决这种疾病。”

古老的病毒与现代的影响

越来越多的研究表明，大约一半的人类基因组是由病毒(称为逆转录病毒)和类似的病毒样寄生虫(称为转座子)留下的DNA片段组成的，这些病毒在3000万至5000万年前感染了我们的灵长类祖先。有些病毒，比如艾滋病病毒，以其感染新细胞和引起疾病的能力而闻名。

其他的，像失去牙齿的狼一样随着时间的推移而被驯化，失去了复制的能力，同时继续代代相传，影响着人类的进化和健康。

PEG10，即父系表达基因10，就是这样一种“驯化的反转录转座子”。研究表明，它可能在哺乳动物发育胎盘——人类进化的关键一步——的过程中发挥了关键作用。

但研究表明，就像病毒的双重人格一样，当它在错误的地方过多时，它也可能引发疾病，包括某些癌症和另一种罕见的神经系统疾病，即安吉尔曼综合征。

Whiteley的研究是第一个将病毒样蛋白与ALS联系起来的研究，表明PEG10在ALS患者的脊髓组织中含量很高，它可能会干扰大脑和神经细胞交流的机制。

“PEG10的积累似乎是ALS的一个标志，”Whiteley说，他已经获得了PEG10作为生物标志物或诊断疾病的方法的专利。

在错误的地方摄入过多的蛋白质

Whiteley并没有开始研究ALS或古老的病毒。

相反，她研究细胞如何摆脱额外的蛋白质，因为过多的典型好东西与其他神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。

她的实验室是世界上六个研究一类被称为泛素的基因的实验室之一，泛素的作用是防止问题蛋白质在细胞中积累。

2011年，一项研究将泛素-2基因(UBQLN2)的突变与一些家族性ALS病例联系起来，家族性ALS病例约占ALS病例的10%。另外90%是散发性的，这意味着它们不被认为是遗传的。

但目前尚不清楚这种缺陷基因是如何引发这种致命疾病的。

利用实验室技术和动物模型，Whiteley和他在哈佛医学院的同事们首先着手确定，当UBQLN2不起作用时，哪些蛋白质会堆积起来。在数千种可能的蛋白质中，PEG10名列榜首。

然后，Whiteley和她的同事收集了已故ALS患者的脊髓组织(由Target ALS医学研究基金会提供)，并使用蛋白质分析或蛋白质组学来查看是否有任何过度表达。

同样，在7000多种可能的蛋白质中，PEG10名列前五。

在另一项实验中，研究小组发现，由于泛素刹车基本上被破坏，PEG10蛋白堆积起来，破坏了轴突的发育——轴突是将电信号从大脑传递到身体的索。

研究发现，在散发性和家族性ALS患者的组织中，PEG10都过度表达，这意味着这种病毒样蛋白可能在两者中都起着关键作用。

她说:“PEG10可能导致这种疾病的事实意味着我们可能有一个治疗ALS的新目标。对于一种可怕的疾病，没有有效的治疗方法可以延长几个月以上的寿命，这可能是巨大的。”

这项研究还可以更好地了解由蛋白质积累引起的其他疾病，以及对古代病毒如何影响健康的更敏锐的洞察。

Whiteley说，在这种情况下，所谓的“驯化”病毒可能会再次抬头。

“驯化是一个相对的术语，因为这些类似病毒的活动可能是神经退行性疾病的驱动因素，”她说。“在这种情况下，对胎盘有益的东西可能对神经组织有害。”