干细胞通过线粒体机制战胜命运

　　细胞的可塑性被发现是由线粒体信号回路调节的。这一发现来自于一项研究，该研究使用斑马鱼模型来保存生理环境，并展示了静止细胞如何被诱导进入细胞周期。在这项研究中，发现ROS的产生通过ATP合酶磷酸化诱导Sgk1表达，从而改变细胞命运。

　　

我们都听说过，上升的必然会下降。但现在，多亏了密歇根大学的研究，我们了解到，下降的东西也可以上升。随着新原理的发展，这听起来可能并不多，但它可以应用于细胞分化。事实上，在这种情况下，新原理让我们重新思考一个旧的想法，这个想法告诉我们，一个已经沿着特定分化路径行进的细胞必须继续向下行进。

密歇根大学分子、细胞和发育生物学教授Cunming Duan解释说:“细胞的命运和分化就像一个从山上跑下来的球。这个球就是干细胞。干细胞分裂成为祖细胞，祖细胞将成为未来的皮肤细胞、神经元细胞、肝脏细胞或肌肉细胞。很长一段时间以来，人们一直认为球只能从上坡跑到下坡。人们也认为成人组织再生也是如此。如果你割伤了皮肤或肌肉，这个想法就是成体干细胞群在做同样的事情:它们是一个滚下山的球。但从过去几十年开始，研究人员已经表明，这种观点过于简单化了。”

Duan和他的同事们正在对分化细胞在受伤或应激时重新进入细胞周期的方式做出更复杂的理解。例如，他们最近描述了一种新的细胞更新机制。《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)刊登了一篇题为《ROS信号诱导的线粒体Sgk1表达调节上皮细胞更新》的文章。

该文章的作者写道:“(我们)使用斑马鱼模型研究了静止细胞是如何被重新激活的，在斑马鱼模型中，一群分化的上皮细胞在生理环境下被重新激活。线粒体膜电位和TCA循环/OXPHOS的增加是细胞周期再进入所必需和充分的。”

人们已经知道，除了往下坡跑，细胞还可以翻山越岭，变成一种不同的细胞类型。同样，一个细胞可以回到山上，变成一个前体细胞，产生更多的细胞。例如，在人类胰腺中，叫做α细胞的细胞产生一种叫做胰高血糖素的激素。胰腺中的β细胞产生激素胰岛素。但是细胞可以变成细胞。

人们还了解到，如果细胞受到压力或损伤，它们会去分化。例如，β细胞可以去分化，成为前体细胞，并产生更多健康的β细胞。

最近的研究表明，去分化并不是β细胞所独有的。如果你伤害了组织，许多完全分化的细胞会滚回山上。(癌细胞也表现出这种可塑性，这使得治疗它们的能力变得复杂。)但这些最近的研究依赖于在人工系统中进行的实验。

Duan和同事们对保留“生理环境”很感兴趣。所以，他们在斑马鱼身上建立了一个模型。这样做可以确保他们不必尝试任何徒劳的事情，比如通过手术切除一部分鱼的心脏或切除一部分哺乳动物的肝脏来研究细胞过程。

在模型中，研究人员用绿色荧光蛋白标记钙离子运输上皮细胞，照亮这些细胞。利用这种方法，他们能够诱导这些分化的细胞重新进入细胞周期，并可视化细胞分裂的过程，特别是放大涉及线粒体的过程。

线粒体产生携带能量的分子ATP。但线粒体的作用远不止于此，Duan说。当它们分解糖产生ATP时，它们也会产生活性氧(ROS)，这是一种高活性的化学物质，会导致细胞损伤。

适量的线粒体ROS可以作为信号分子。研究小组发现，当细胞去分化和增殖被诱导时，这些细胞中ATP的产生增加，线粒体ROS水平上升。

当ROS水平上升时，细胞质中一种在细胞应激反应中起作用的酶Sgk1也会增加。然后，Sgk1从细胞质进入线粒体，在那里它使合成ATP的酶磷酸化并触发ATP的产生。

为了测试这个循环对细胞去分化能力的影响，研究人员阻断了这个循环中的每一步。

“我们认为这实际上是细胞在细胞周期中倒退所必需的，”Duan说。“在我们的系统中，如果我们敲除ATP蛋白酶，如果我们敲除Sgk1，如果我们阻断ROS的产生，如果我们阻断任何步骤，细胞就不能再回到细胞周期中。”

研究人员随后检查了活的人类乳腺癌细胞中的线粒体环，发现同样的步骤也发生在人类乳腺癌细胞中。这一结果表明该机制在进化上是保守的。

利用这种机制的细胞包括癌细胞，Duan和他的同事们希望，通过更好地了解细胞的可塑性，有一天能更容易地瞄准癌细胞。Duan指出，在再生组织中看到的这种细胞可塑性也出现在癌症中。“这被认为是我们为什么不能轻易治疗癌细胞的主要挑战之一，”他继续说。“如果你消灭了一个癌症干细胞，另一个就会回来。”

接下来，Duan希望更好地了解其他细胞类型中的线粒体环，他的想法是，有朝一日，这一途径可以成为组织再生和防止异常生长(如癌症)的目标。

“细胞和动物比我们意识到的更有弹性。它们的可塑性更强。我们过去认为它们有点死板，”他说。“线粒体在细胞中扮演的角色比我们想象的要重要得多。我们发现了一个非常复杂的途径，它在亚细胞水平上起作用，决定了细胞的弹性和可塑性。”