一项新研究揭示了亨廷顿舞蹈病的起源

　　毁灭性的神经退行性疾病，如亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症和帕金森症，都与大脑中被称为淀粉样蛋白的蛋白质沉积有关。尽管对淀粉样蛋白的原因和毒性进行了广泛的研究，但破译信息的第一步以及有效的治疗方法仍然难以捉摸。斯托尔斯医学研究所的科学家们首次发现了亨廷顿病淀粉样蛋白形成的第一步，即细胞核的结构。这项研究于2023年6月13日发表在《eLife》杂志上，来自副研究员Randal Halfmann博士的实验室，提出了一种新的、激进的方法，不仅可以治疗亨廷顿舞蹈症，还可以治疗数十种其他淀粉样蛋白相关疾病——防止最初的、限速的步骤发生。

　　

毁灭性的神经退行性疾病，如亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症和帕金森症，都与大脑中被称为淀粉样蛋白的蛋白质沉积有关。尽管对淀粉样蛋白的原因和毒性进行了广泛的研究，但破译信息的第一步以及有效的治疗方法仍然难以捉摸。

斯托尔斯医学研究所的科学家们首次发现了亨廷顿病淀粉样蛋白形成的第一步，即细胞核的结构。这项研究于2023年6月13日发表在《eLife》杂志上，来自副研究员Randal Halfmann博士的实验室，提出了一种新的、激进的方法，不仅可以治疗亨廷顿舞蹈症，还可以治疗数十种其他淀粉样蛋白相关疾病——防止最初的、限速的步骤发生。

“这是第一次有人通过实验确定淀粉样蛋白核的结构，尽管大多数主要的神经退行性疾病都与淀粉样蛋白有关，”Halfmann说。“亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症和肌萎缩性侧索硬化症的一大谜团是，为什么疾病会与淀粉样蛋白同时发生，但淀粉样蛋白本身并不是罪魁祸首。”

共同第一作者Tej Kandola博士和Shriram Venkatesan博士独特地鉴定了亨廷顿蛋白淀粉样蛋白核的结构，亨廷顿蛋白是导致亨廷顿病的蛋白质，发现细胞核在单个蛋白质分子中形成。

蛋白质是细胞的工厂工人，由20种氨基酸组成的独特序列构成。一些蛋白质有其中一种氨基酸的重复序列——谷氨酰胺(缩写为Q)。亨廷顿舞蹈症和其他八种疾病，统称为“多Q疾病”，当某些蛋白质的重复序列过长时就会发生。不知何故，这会导致蛋白质折叠成一种特定的结构，从而引发杀死细胞的连锁反应。

哈夫曼说:“三十年来，我们已经知道亨廷顿舞蹈症和相关的致命疾病发生在蛋白质含有超过36个连续的q时，导致它们在大脑中形成蛋白质链，但我们不知道为什么。”“我们现在已经弄清楚了这条链条上的第一个环节是什么样子的，通过这样做，我们发现了一种阻止它的新方法。”

堪萨斯州立大学的Jeremy Schmit教授说:“坦率地说，我很惊讶，尽管细胞环境具有内在的复杂性，但这种直观的成核物理模型还是出现了。”

“我对这项工作所激发的直觉和可验证的假设感到非常兴奋。”

一种范式转变和潜在的治疗方法

这些新发现可能会改变我们看待淀粉样蛋白的方式。这项研究的结果表明，正是淀粉样蛋白形成的早期阶段，即细胞核形成之后，导致了神经元细胞的死亡。

研究人员发现，随着发现开始形成多q淀粉样蛋白的关键结构，它只在蛋白质的分离分子中形成。将细胞中的蛋白质聚集在一起可以阻止淀粉样蛋白的形成。这是一种新的治疗途径，该团队计划在小鼠和脑类器官中进一步探索。

新技术

Halfmann实验室最近开发的一项技术，分布式双氟F?rster共振能量转移(DAmFRET)，显示了蛋白质如何在单细胞中自我组装。这种方法被证明是至关重要的观察速率限制淀粉样蛋白形成成核事件。

哈夫曼说:“一个关键的创新是将反应的量降到最小，这样我们就可以看到它的随机性，然后我们调整顺序，找出控制它的因素。”

设计和测试特定的q模式使研究小组推断出可以形成淀粉样蛋白的最小结构——一束由四条链组成，每条链在特定位置有三个q。蛋白质单分子内的微小晶体是导致疾病的连锁反应的第一步。

Halfmann说:“之前在试管中的工作支持单体核，但这个模型一直存在争议。”“我们现在有强有力的证据表明，36qs是单个蛋白质分子成核的关键数字，而且，这就是活细胞内成核的方式。”

本质上，这项工作提供了一个分子模型来研究任何淀粉样蛋白核的结构。此外，衰老和淀粉样蛋白之间的相关性表明，这种方法可能最终揭示导致衰老的分子机制。预先消除或至少延迟成核的方法为患有病理PolyQ蛋白的人提供了希望。

Halfmann说:“新出现的范式是，一切都源于一个单一的事件，即蛋白质形状的自发变化。”“这一事件引发了淀粉样蛋白杀死细胞的连锁反应，并可能为淀粉样蛋白如何引起疾病提供关键的见解。”

其他作者包括张嘉辉博士、布鲁克林·勒巴肯博士、亚历克斯·冯·舒尔茨博士、吉莉安·F·布兰克博士、吴建正博士、杰伊·安鲁博士、保拉·贝里博士、杰弗里·兰格博士、安德鲁·博克斯博士、马尔科姆·库克博士和Celeste Sagui博士。

这项工作由美国国立卫生研究院(NIH)的国家普通医学科学研究所资助(奖励:R01GM130927)，并得到斯托斯医学研究所的机构支持。内容完全是作者的责任，并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

文章标题

Pathologic polyglutamine aggregation begins with a self-poisoning polymer crystal