通过元细胞和新工具来推进阿尔茨海默病的治疗

　　加州大学欧文分校的神经科学家在探究阿尔茨海默病的过程中，开发出一种名为hdWGCNA的分析工具，可推断、分析和解释高维转录组学数据中的基因共表达网络。

　　

近年来，科学家常采用单细胞和空间转录组学分析来描绘生物系统的分子特征，并产生高维的数据集，以此来建立各个细胞类型和细胞状态下的基因调控模型。然而，数据分析所用的许多统计工具侧重于单个特征，而不是潜在的网络结构，忽略了转录本之间的潜在相互作用。

加州大学欧文分校的神经科学家在探究阿尔茨海默病的过程中，开发出一种名为hdWGCNA的分析工具，可推断、分析和解释高维转录组学数据中的基因共表达网络。该工具与目前常用的单细胞分析工具Seurat兼容，现已发表在《Cell Reports Methods》杂志上。

转录组学技术研究生物体内的RNA，让科学家能够了解每个细胞的功能。然而，关于特定基因如何在单个细胞中起作用，也就是所谓的单细胞基因组学，还没有得到广泛研究。因此，仍然很难确定哪些基因与疾病有关或执行正常功能。

第一作者、加州大学欧文分校的研究生Samuel Morabito表示：“挑战在于单个细胞中没有太多的RNA。这种稀少性使得研究变得困难。即使基因存在，技术也可能会遗漏它。”

然而，在寻找疾病的预防和治疗方法时，单细胞基因组学也是有力的工具。

通讯作者、加州大学欧文分校的神经生物学和行为学助理教授Vivek Swarup称：“如果我们知道某个基因过程会让细胞衰退，我们就有可能进行干预。我们可以设计出治疗方法，针对数百个基因来阻止疾病的发展。”

研究团队现在想出了一种方法来迎接单细胞分析的挑战。“在处理单个细胞时，我们寻找在转录组学方面与之最相似的其他细胞，”Swarup说。“通过收集50个这样的细胞，我们开发出一种元细胞（meta-cell），它代表了单个细胞，但不存在稀少性的问题。”

这种名为hdWGCNA的共表达网络分析框架提供了网络推断、基因模块识别、基因富集分析、统计检验和数据可视化的功能。研究人员将其应用在自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病患者大脑样本的数据上，以确定与疾病相关的共表达网络模块。他们研究的侧重点是小胶质细胞，这是大脑的主要免疫细胞。

“我们发现要区分正常工作的好小胶质细胞和损害神经元的坏小胶质细胞并不容易，”Swarup 说道。“正常的大脑有好的小胶质细胞，但阿尔茨海默病患者的小胶质细胞中有很大一部分已经转变为反应性小胶质细胞。此外，患者特有的坏细胞也有不同的类型，我们发现了以前不知道的小胶质细胞状态。”

研究团队计划下一步研究基因如何调控小胶质细胞，以及是否可以通过治疗来调节或终止基因活性。尽管研究人员专注于神经系统疾病，但hdWGCNA是一种通用的计算方法，可以识别与特定疾病相关的基因表达模式和基因模块，而不用考虑涉及的器官或组织。

原文检索

hdWGCNA identifies co-expression networks in high-dimensional transcriptomics data

DOI: https://doi.org/10.1016/j.crmeth.2023.100498