eLife：胰岛素分泌缺陷背后的遗传因素

　　一项对小鼠胰岛素分泌差异的遗传变异的研究已经确定了一些可能导致2型糖尿病等疾病发展的候选基因。

　　

一项对小鼠胰岛素分泌差异的遗传变异的研究已经确定了一些可能导致2型糖尿病等疾病发展的候选基因。

今天发表在eLife review预印本上的这项研究，提供了编辑们所描述的基础资源，详细描述了胰岛细胞中钙离子振荡的变化，胰岛细胞是内分泌胰腺的一部分，即β细胞，它反过来分泌胰岛素。编辑们将证据的强度描述为令人信服的，并得到了人类全基因组关联研究(GWAS)结果的有力支持。

这些数据还被用于制作一个流线型的、用户友好的网络界面，该界面是公开可用的，允许进一步研究与胰岛细胞功能相关的潜在基因。

当胰腺的β细胞不能分泌足够的胰岛素来满足身体的代谢需求时，就会出现2型糖尿病。胰岛素抵抗通常由肥胖引起，增加了对胰岛素的需求。在这种情况下，胰岛素分泌能力的遗传变异会造成导致胰岛素不足的瓶颈。由于这个原因，导致2型糖尿病易感性的大多数突变影响与β细胞功能有关的基因。

细胞释放胰岛素是由钙离子流入细胞引起的。胰腺细胞是营养传感器——在对营养刺激(如葡萄糖)做出反应时，细胞引发一系列事件，导致钙离子的涌入，从而触发胰岛素的释放。为了描述胰岛素分泌不当的遗传因素，研究小组调查了8种基因不同的小鼠品系的钙离子动力学——来自合作交叉小组的创始小鼠品系和多样性近交系。

美国威斯康辛大学麦迪逊分校生物化学系的研究生Lauren Clark说:“使用基因多样化的小鼠使我们能够更接近地模仿人类种群，并确定疾病的遗传驱动因素。”克拉克与威斯康星大学麦迪逊分校生物化学系博士后克里斯托弗·埃姆芬格(Christopher Emfinger)共同担任该研究的主要作者。

Clark, Emfinger和他的同事们选择了不同的刺激条件来评估钙离子在8种小鼠品系中对不同营养刺激的反应。

该团队使用了一种称为无监督聚类的分析技术来突出显示与特定钙离子反应具有强烈正相关或负相关的蛋白质组。他们总共评估了4054种蛋白质，发现363种与影响钙离子动力学的多个过程密切相关，从而影响胰岛素的分泌。值得注意的是，许多这些蛋白先前已被证明在胰岛细胞中起作用，包括PCSK1, SUR1和GLUT2。

然而，这一发现只提供了胰岛蛋白丰度与钙振荡模式之间的相关性——研究小组不能确定是一种特定的蛋白质引起了这种变化，还是这种变化的结果。为了理清因果关系，并确定其与人类的相关性，研究小组研究了编码已识别蛋白质的等同人类基因(同源物)。他们试图确定这些同源基因是否在糖尿病易感性中起作用。利用人类GWAS，他们发现这些基因中的许多都有与血糖和胰岛素相关的单核苷酸多态性(SNP)。虽然不确定，但筛选人类GWAS中胰岛细胞关联的候选蛋白可能在介导钙离子动力学和胰岛素分泌中起因果作用。总的来说，将人类GWAS数据与候选蛋白相结合，确定了大约650个具有血糖snp的基因，并与至少一个钙振荡参数相关，其中约三分之一先前已被证明在胰岛功能中起作用。其中包括胰岛素分泌的驱动因素;SUR1, GLUT2和GNAS。

除了识别在钙离子动力学和胰岛素分泌中起调节作用的候选蛋白质外，作者还创建了一个用户友好的网络界面，使研究人员能够更好地识别参与β细胞功能的蛋白质。“我们的发现将超越我们在这里研究的小鼠品系。我们的资源将使其他实验室能够探索他们感兴趣的蛋白质在胰岛中的新作用，”克里斯·恩芬格说。

文章标题

Novel regulators of islet function identified from genetic variation in mouse islet Ca2+ oscillations