Science子刊：脑动脉瘤的突变起源和首次药物治疗

　　日本理化学研究所(RIKEN)脑科学中心(CBS)的研究人员发现，大多数脑动脉瘤是由一小部分基因突变引起的，这些基因在相同的生物信号通路中起作用。这一发现导致了有史以来第一次在模型小鼠中进行药物治疗，并可能在治疗人类患者方面取得类似的成功。

　　

日本理化学研究所(RIKEN)脑科学中心(CBS)的研究人员发现了一组导致颅内动脉瘤的相关突变——颅内动脉瘤是一种随时可能破裂的大脑血管。这些突变似乎都作用于相同的生物信号通路，研究人员报告了首次在小鼠模型中进行的药物治疗，该治疗通过阻断该信号起作用。这项研究发表在6月14日的《科学转化医学》杂志上。

大约5%的人在大脑表面的血管中有未破裂的颅内动脉瘤。尽管颅内动脉瘤是壁薄弱的膨胀动脉，但通常不会被发现，直到破裂导致致命的脑周围出血。即使提前检测到，目前唯一可用的治疗方法也包括手术，这有其自身的一系列风险，特别是如果动脉瘤位于敏感部位。因此，寻找其他非手术的选择是当务之急，对颅内动脉瘤起源的研究使RIKEN CBS团队找到了这样一种潜在的治疗方法。

颅内动脉瘤实际上分为两种类型，即颅内梭状动脉瘤(IFAs)和颅内囊状动脉瘤(ISA)，其中约90%为颅内梭状动脉瘤。先前的研究报告了IFA动脉的突变，但更常见的ISA类型的起源仍不清楚。为了解决这个问题，RIKEN团队对构成65个动脉瘤动脉和24个正常动脉的细胞中的整个外显子组(所有编码蛋白质的DNA片段)进行了测序。随着随后的深度靶向测序，他们发现6个基因在IFAs和isa中是常见的，并且从未出现在非动脉瘤性动脉中，而另外10个基因只出现在IFAs或isa中。虽然年龄、高血压和饮酒等几个因素会增加颅内动脉瘤的风险，但来自RIKEN CBS的项目负责人Hirofumi Nakatomi指出，“意想不到的发现是，超过90%的动脉瘤在一组共同的16个基因中发生突变，这表明体细胞突变可能是大多数情况下的主要触发因素。”

进一步的测试表明，IFAs和isa共有的6个基因的突变触发了相同的NF-κB生物信号通路。下一步是了解更多关于突变的信息，并试图阻断异常信号。首先，他们证明了六种基因之一PDGDRB的突变可以沿着人类动脉瘤样本的不同层进行追踪。然后，在将PDGDRB突变与培养细胞中更快的细胞迁移和炎症联系起来之后，他们发现这些影响可以被舒尼替尼阻断，舒尼替尼是一种阻止PDGDRB变化的药物，这种变化允许信号传导。

接下来，他们利用腺病毒将突变的PDGFRB插入大脑底部的基底动脉，创建了颅内动脉瘤小鼠模型。一个月后，动脉的直径增加了一倍，变得非常脆弱。与培养细胞一样，给小鼠舒尼替尼后，突变基因的作用被阻断;他们的基底动脉保持正常大小和强壮。“建立第一个颅内动脉瘤的非手术动物模型本身就是一个成就，”Nakatomi说，“但更重要的是，我们用一种药物抑制了动脉扩张，这表明颅内动脉瘤可以通过药物治疗。”

需要进一步的研究来证明这种药物治疗对人类患者有效。但也许更困难的障碍将是检测。正如Nakatomi解释的那样，“未破裂的颅内动脉瘤通常在健康检查期间通过磁共振血管造影或计算机断层血管造影检测到。如果没有这些测试，那么动脉瘤在破裂之前是无法检测到的。”在进行这项研究的日本，许多人可以将这些测试作为年度健康检查的一部分，这使得药物治疗的发展特别有用。

文章标题

Increased PDGFRB and NF-κB signaling caused by highly prevalent somatic mutations in intracranial aneurysms