NEJM：首次应用碱基编辑CAR T细胞治疗白血病

　　在伦敦，三名患有复发性T细胞白血病的年轻患者近日接受了碱基编辑T细胞的治疗。此次治疗是伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院的“从实验室到临床”合作项目的一部分，也是碱基编辑技术首次应用在人类身上。

　　

在伦敦，三名患有复发性T细胞白血病的年轻患者近日接受了碱基编辑T细胞的治疗。此次治疗是伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院的“从实验室到临床”合作项目的一部分，也是碱基编辑技术首次应用在人类身上。

这项临床试验的数据于 6月14日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，展示了如何使用尖端的基因编辑技术来改造供体CAR T细胞，以改变其DNA代码的单个字母，从而使它们能够对抗白血病。

研究人员分享了在三名患者身上使用这些细胞的经验。第一名接受试验性疗法的患者是13岁的Alyssa，她患有T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），这是一种白细胞癌症，通常采用化疗，但如果复发，可能很难清除。

在接受CAR T细胞治疗四周后，Alyssa的白血病就检测不出来了，她继续进行骨髓移植并取得成功，将近一年后，她仍然很健康。

另一名青少年在同样的时间内清除了白血病，接受移植后目前正在家中康复。不幸的是，尽管第三名孩子对CAR T细胞疗法有应答，但他们的病情因严重感染而变得复杂，他们的家人同意临床团队转向姑息治疗。

这是碱基编辑（base-editing）技术首次应用在人类身上。治疗方法由伦敦大学学院Waseem Qasim教授领导的研究团队与大奥蒙德街儿童医院的Robert Chiesa医学博士及骨髓移植/ CART/血液学团队合作设计和开发。

Waseem Qasim教授称：“我们很高兴看到多个团队长期工作后的成果，并将其作为新的治疗方法。现在仍然处于早期阶段，我们需要对更多的患者进行随访和治疗，才能了解它对治疗的长期影响。”

为了生成可用于研究的“通用”CAR T细胞库，研究人员使用了由Anthony Nolan登记处安排的健康供体T细胞。然后，他们使用碱基编辑技术对CAR T细胞进行改造，这是通过化学方式来改变单个核苷酸碱基。

具体步骤如下：

▪去除供体T细胞的现有受体，这样T细胞就可以储存并使用，而无需匹配——让它们变得“通用”。

▪利用碱基编辑技术失活CD7受体的编码基因。如果没有这一步，被设计用来识别和攻击癌细胞的T细胞也会互相残杀。

▪利用碱基碱基技术失活CD52受体的编码基因。这使得患者在治疗过程中服用的一些强效药物对编辑过的细胞无效。

▪添加一种嵌合抗原受体（CAR），它能识别白血病T细胞上的CD7 T细胞受体。这些细胞开始武装起来对抗CD7，并识别和对抗T细胞白血病。

Qasim教授表示：“碱基编辑涉及到改变DNA代码的单个字母，以改变信号并停止基因表达，而不必对染色体进行切割。它对改造T细胞非常有效。”

这项治疗的临床试验仍然开放，旨在招募多达10名T细胞白血病患者，这些患者须使用过所有的常规治疗方案。患者将在大奥蒙德街儿童医院的骨髓移植科接受治疗，由BMT/CART/血液学团队负责。

如果这种疗法被广泛证明是成功的，研究团队希望将它提供给更多的孩子，并在其治疗过程中更早提供给他们，因为那时病情较轻。如果有额外的资金，他们还希望将来也能为成年人提供这种疗法。

研究人员认为，这种碱基编辑技术也可以用于其他多种疾病，即DNA单个碱基变化引起的疾病，比如镰状细胞病。

Qasim教授解释说：“这项技术本身也可以广泛应用于纠正某些遗传病，比如镰状细胞病。随着这项技术的成熟并被证明是安全的，它可以得到广泛的应用，不过还需要精心的试验和长期的研究。”

原文检索

Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

DOI: 10.1056/NEJMoa2300709