Nature综述：选择性剪接在神经退行性疾病中起什么作用?

　　加州大学河滨分校神经科学研究生项目的学生David Nikom和他的导师Sika Zheng在《自然神经科学评论》上发表了一篇综述，讨论了选择性剪接缺陷在主要神经退行性疾病中的作用的新兴研究和证据。他们还总结了针对这些疾病的基于rna的治疗策略的最新进展。

　　

选择性剪接是细胞产生信使rna(参与蛋白质合成的单链rna)和来自同一段DNA的蛋白质的许多不同变体的一种聪明方法，在分子生物学中起着重要作用。选择性剪接是一个发展迅速的复杂课题，相关的科学文献已经非常丰富。

加州大学河滨分校神经科学研究生项目的学生David Nikom和他的导师、加州大学河滨分校医学院生物医学副教授、RNA生物学和医学中心主任Sika Zheng在《自然评论神经科学》上发表了一篇综述，讨论了选择性剪接缺陷在主要神经退行性疾病中的作用的新兴研究和证据。他们还总结了针对这些疾病的基于rna的治疗策略的最新进展。

他们认为，鉴于世界范围内神经退行性疾病的发病率日益增加，迫切需要新的治疗和管理方法，神经退行性疾病中选择性剪接的话题尤为重要。他们认为，由于异常剪接失调通常发生在神经退行性疾病中，因此使用RNA疗法的前景很重要，值得了解，并且非常适合进行综述。

这篇综述题为“Alternative Splicing in Neurodegenerative Disease and the Promise of RNA Therapies”，他们的评论旨在为对该主题感兴趣的科学观众提供全面，全面的知识。它综合了全球许多实验室几十年来对阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、ALS、额颞叶痴呆等疾病的研究成果和发现。这项工作得到了国家卫生研究院对郑的资助。在接下来的问答中，Zheng和Nikom将对评论的关键方面进行分析。

1. 什么是选择性剪接失调?

一旦基因的DNA被转录成前信使RNA(剪接前的RNA)，只有一小部分前信使RNA会变成最终的信使RNA，或mRNA，这是编码蛋白质的转录物。选择性剪接是一个过程，通过这个过程，细胞可以选择将这些蛋白质编码部分中的哪一部分包含在生成的RNA或蛋白质中。选择性剪接失调是当这个过程以某种方式出错时。细胞选择包含错误的蛋白质编码部分或排除一些正确的部分。这可能会导致蛋白质产生各种各样的问题:它可能比预期的要短，这会破坏它在细胞中的正常功能，或者它可能导致蛋白质根本不产生。

2. 选择性剪接在分子生物学中扮演什么角色?

选择性剪接极大地扩展了由单个基因合成的蛋白质的多样性。这一点很重要，因为多细胞生物产生了许多不同类型的细胞，这些细胞组成了它们身体的不同组织类型。但每个细胞只有相同的遗传密码。为了产生令人眼花缭乱的多细胞生命的复杂性，细胞依赖于选择性剪接，使它们能够灵活地制造具有不同组织特异性和发育阶段特异性功能的大家族的相似蛋白质。例如，某些选择性剪接网络仅在胚胎发育期间被激活，并在生物体成熟时被关闭。

3. 简而言之，它是如何促进广泛的神经退行性疾病的分子病理学的?

某些器官比其他器官更依赖于选择性剪接来产生细胞多样性。我们不知道确切的原因，但大脑比身体任何其他器官都有更多的选择性剪接。科学家们推测，这可能是由于大脑独特的复杂性、快速进化，或者它所包含的细胞类型的非凡多样性。我们所知道的是，在神经系统疾病中，有很多大脑特异性的选择性剪接事件一直出错。这些疾病包括神经发育障碍，如自闭症谱系障碍，或神经退行性疾病，如阿尔茨海默病或ALS。到目前为止，我们所了解的最好的例子与ALS中失调的选择性剪接有关。科学家们发现，这些错误的剪接事件会导致异常蛋白的产生或正常蛋白的减少，最终影响神经元的健康和功能。其他一些选择性剪接失调的神经退行性疾病包括额颞叶痴呆、帕金森氏病、家族性自主神经异常、亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症和杜氏肌营养不良。

4. 选择性剪接在其他疾病中起作用吗?

选择性剪接与大约15%的人类遗传疾病和癌症有关。调控选择性剪接成分的突变是许多疾病的病因，常见的和罕见的都有。肌强直性营养不良、骨髓增生异常综合征(骨髓癌)、视网膜退行性疾病如视网膜色素变性和早衰症(罕见的早衰综合征)是由剪接缺陷引起的疾病的突出例子。

5. 您总结了针对潜在剪接机制的基于RNA的治疗策略的最新进展。这些进步有哪些呢?

针对潜在剪接机制来治疗疾病的一个很好的例子是脊髓性肌萎缩症，这是一种儿童和婴儿的主要遗传性疾病。人类携带两个几乎相同的存活运动神经元基因:SMN1和SMN2，这对所有动物细胞的存活至关重要。脊髓性肌萎缩症患者SMN1缺失;SMN2是患者体内SMN蛋白的唯一来源。SMN1和SMN2的关键区别在于外显子7的剪接，这是SMN基因内蛋白质编码序列的一小段片段。与SMN1外显子7不同，SMN2外显子7通常不包括在大多数组织中。SMN2产生的外显子7跳过转录物产生部分功能和不稳定的蛋白质。SMA的首个治疗批准靶向SMN2前mrna，并结合剪接机制可进入的区域以去除外显子7。这最终导致阻断外显子7的去除，并促进功能性SMN蛋白的形成。通过促进外显子7的剪接，这种药物(Spinraza)增加了SMN2基因在细胞中的SMN表达，弥补了SMN1的缺失，并防止了中枢神经系统细胞的缺失。

这个故事是一个典型的剪接机制的例子，它可以靶向治疗儿童的致命疾病。希望是了解更多的剪接机制，并找到新的方法来靶向它们来治疗其他疾病。

一些最新的进展:

• 剪接开关寡核苷酸(如Spinraza)治疗tau病——tau蛋白沉积异常的神经退行性疾病——可以纠正大脑中致病亚型(tau rna变体)的平衡

• 靶向淀粉样蛋白的剪接寡核苷酸可以减少阿尔茨海默氏症小鼠的脑斑块

• 剪接体介导的RNA反式剪接(SMaRT) -基因重编程系统，旨在通过替换剪接位点上游或下游的整个编码序列来纠正异常剪接的mrna

• RNA靶向CRISPR方法可以逆转剪接缺陷，而不像传统基因疗法那样改变患者的基因组。

文章标题

Alternative Splicing in Neurodegenerative Disease and the Promise of RNA Therapies