Nature Cancer：诊断癌症的新工具

　　该平台结合了肿瘤的结构细节和分子信息

　　

摘要：

• 研究人员开发了一种新工具，可以将肿瘤的结构细节与分子信息结合起来。

• 详细的信息可以使病理学家识别生物标记物，从而更好地预测患者的病情。

• 最终目标是为医生提供改善癌症诊断和治疗的细节。

一个多世纪以来，在诊断、分期和评估癌症时，病理学家一直依赖于组织学——在显微镜下检查细胞和组织，以识别泄密模式。

现在，由哈佛医学院的研究人员领导的一个团队开发了一种新工具，通过提供有关癌症的详细线索，有望改善病理学家观察和评估肿瘤的方式。这个名为Orion的工具结合了组织学和分子信息，可以更深入地了解肿瘤的类型、行为和对治疗的可能反应。

该团队的研究报告发表在6月22日的《自然-癌症》杂志上。

Orion由一个强大的数字成像平台组成，该平台集成了通过传统组织学获得的信息和肿瘤样本分子成像显示的细节。

研究人员使用Orion分析了70多名结直肠癌患者的肿瘤样本。该工具提供了关于每个肿瘤样本的补充组织学和分子信息，并确定了在严重疾病患者中更常见的生物标志物或生物标志物。这些生物标志物由肿瘤特征的特定组合组成，通常基于免疫细胞和其他细胞的数量和特性，预测结直肠癌患者的预后。

Brigham and Women 's Hospital的HMS病理学副教授Sandro Santagata和HMS Otto Krayer系统药理学教授Peter Sorger共同撰写了这篇论文，他说:“这项工作是将我们在研究领域开发的肿瘤特征原理转化为临床实用工具的关键一步。”

研究人员希望通过进一步的改进，Orion能够为医生提供关于肿瘤或其他患者样本的更多细节，从而改善癌症和其他疾病的诊断和治疗。重要的是，这些详细的信息可以揭示特征和模式，帮助科学家开发生物标志物，以更好地预测疾病的表现，从而为每位患者优化治疗。

Orion工具

索尔格、桑塔加塔和他们的团队在过去几年里一直在开发和改进用于人体组织样本成像的工具。在《细胞》杂志最近的一项研究中，研究人员将一种称为循环免疫荧光(CyCif)的多路成像技术与组织学相结合——用苏木精和伊红(H&E)对肿瘤样本进行染色——来绘制结直肠癌。

他们的地图可以在网上免费提供给其他科学家，提供了关于这些肿瘤的前所未有的详细信息，包括它们如何在空间上排列，它们如何形成和发展，以及它们如何与各种免疫细胞相互作用。

然而，科学家们想把他们的工作更进一步，把在研究环境中设计的成像工具提供给临床医生，他们花时间在显微镜下观察肿瘤样本，收集诊断和治疗病人所需的信息。

该研究的主要作者、HMS系统药理学实验室平台主任Jia-Ren Lin与RareCyte公司合作开发了一种数字成像平台，可以快速收集和分析来自同一组织样本的H&E和多重免疫荧光图像。H&E染色突出了病理学家传统上用来确定癌症严重程度和进展程度的关键结构特征，而多重免疫荧光使用荧光标记抗体来标记重要的分子特征，如免疫细胞和其他细胞的类型。其结果是一个单一的数字图像，集成了两种技术的信息。

“Orion完全融合了这两种模式，所以你可以在一张幻灯片上来回看，然后说，好吧，我看到了H&E的特征，现在我可以找出哪些分子标记也存在。这很了不起。”

一个叙述的例子，结合H&E和多路图像创建与Orion在这里是可用的。

研究人员将Orion用于74名结直肠癌患者的肿瘤样本，这些患者被分为两组。他们发现，该工具提供的信息使他们能够识别结果的生物标志物，或者预测哪些结直肠癌可能进展，哪些不会进展的特定特征组合。

在肿瘤的情况下，生物标志物通常会影响样本中不同部位存在的免疫细胞和其他细胞的数量和类型。在这种情况下，Orion根据含有CD4或CD45蛋白的T细胞和含有PD-L1或α-SMA蛋白的肿瘤细胞的存在确定了一种生物标志物。研究小组表明，这种和其他基于Orion的生物标志物的表现与一种名为免疫评分的既定临床测试一样好，甚至更好。免疫评分是基于CD8和CD3 T细胞的，被肿瘤学家用来评估结直肠癌。

病理学的新时代

虽然Orion仍处于开发的早期阶段，但研究人员表示，到目前为止，他们的结果提供了该平台在临床中有用的原理证明。该团队计划通过在更多患者身上进行测试和研究最有用的抗体组合来改进Orion。他们说，扩大平台规模，使其更快、更便宜，将是将其推向诊所的关键。

该团队还计划在肺癌和黑色素瘤等其他癌症中测试Orion，并最终从癌症转移到肾脏疾病和神经退行性疾病等疾病，这些疾病也可以从双重组织学和分子分析中受益，以确定其阶段和严重程度。

研究人员特别感兴趣的是探索如何利用Orion来识别基于样品的分子和结构特征的新生物标志物。这些生物标记物分为两类:预后性生物标记物预测哪些患者会表现良好或较差，预测性生物标记物预测哪些患者会对特定药物产生反应。Santagata解释说，有了Orion，研究人员可以轻松地同时评估许多生物标志物。

Santagata说:“这个平台让你能够在生物标志物领域搜索各种可能有用的标记组合，并选择对特定测量具有最佳性能的标记。”“我们觉得我们现在有了一个工具包，可以让我们以相对快速的方式在癌症类型中找到这些。”

如果Orion真的能找到更有用的癌症预后和预测线索，这些生物标志物可以帮助肿瘤学家更准确地描述患者的肿瘤，并制定更量身定制的个性化治疗计划。

此外，研究人员希望在临床中从Orion收集到的见解将为他们在实验室中追求的基础科学研究指明新的方向。

研究人员设想，病理学家最终可以将Orion纳入他们现有的工作流程，使他们能够将分子细节添加到他们的组织学专业知识中，从而更全面地了解样本。值得注意的是，该工具的数字化特性意味着病理学家可以在任何一台计算机上查看图像，而不是局限于实验室或诊所的显微镜。

“现在我们可以对分子信息进行分层，这是一项非常强大的能力。”“我们正试图为那些每天都在努力诊断肿瘤和其他疾病的人带来新的工具。”

“病理学家已经做了大量的组织学工作来诊断病人并了解他们的疾病，但有了这个工具来增加他们的知识，他们基本上会对样本有一个‘超级视角’，”Lin补充说。

研究人员希望该工具最终能帮助病理学家识别和量化与疾病相关的新特征。他们认为Orion还可以提供信息，这些信息可以集成到正在开发的人工智能工具中，以帮助病理学家和肿瘤学家。

研究人员指出，这个过程的一个重要部分是与不同类型的病理学家和肿瘤学家密切合作，以了解他们需要什么。为此，研究小组一直与布里格姆妇女医院(Brigham and Women 's Hospital)和丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的医生保持着几乎不定期的沟通，经常往返于这三家机构之间。

“诊断病理学的未来是数字化的，这项工作不仅可以改变临床医生诊断癌症的方式，还可以改变我们培训未来诊断医生的方式，”HMS Ramzi S. Cotran病理学教授、布莱根妇女医院病理学副主席John Aster说。

文章标题

Multi-modal digital pathology for colorectal cancer diagnosis by high-plex immunofluorescence imaging and traditional histology of the same tissue section