《Nature Genetics》解开COVID-19遗传易感性的游戏规则改变者

　　研究人员利用一种名为GASPACHO(利用细胞异质性进行关联映射的高斯过程)的新工具，发现了与遗传变异相关的COVID-19易感性机制。这个工具使科学家能够追踪先天免疫反应中基因表达的变化，揭示出以前难以识别的导致疾病风险的因素。

　　

研究人员利用一种新发明的工具发现了一种COVID-19易感性机制。这个名为GASPACHO的工具可以捕捉先天免疫反应中基因表达的动态变化，使研究人员能够识别与疾病风险相关的基因和分子途径，这些基因和分子途径以前太过复杂，无法检测或解释。

利用GASPACHO(利用细胞异质性进行关联映射的高斯过程)，威康桑格研究所、日本国家儿童健康与发展中心、特拉维夫大学的研究人员及其合作者发现了一种影响COVID-19易感性的基因变异。了解导致COVID-19感染和严重程度的遗传因素可能为疾病发病机制和确定治疗靶点提供新的生物学见解。希望该工具可以应用于发现其他人类疾病的进一步易感性机制。

这项研究发表在6月12日的《Nature Genetics》杂志上，有助于揭示特定基因、它们的表达水平以及它们与疾病易感性的潜在联系之间的关系。该团队通过COVID-19案例研究强调了该工具的实用性。

人们对COVID-19的反应存在很大差异。大约80%的感染者会出现轻度至中度的疾病发作，而一些人主要会出现呼吸道症状，这些症状要严重得多，需要住院治疗，甚至需要重症监护。这种差异的部分原因可能是我们基因的差异，特别是我们基因表达的遗传调控的差异。

影响基因表达的区域称为表达数量性状位点(eQTLs)。这些就像我们DNA中的路标，表明哪些遗传变异与某些基因表达的变化有关，影响一个基因向上或向下拨动的多少，从而导致该基因产生的蛋白质水平的差异。

虽然全基因组关联研究(GWAS)已经确定了许多与基因表达相关的疾病相关变异，暗示了eQTLs的参与，但它们无法显示任何因果关系。然而，全基因组eQTL定位已经显示出揭示疾病结果变异的潜在遗传机制的潜力。

在这项新研究中，科学家们开始通过绘制eQTLs来探索患者特异性免疫反应。他们采用了一种新颖的方法来展示细胞内的遗传变异如何影响个体的整体免疫反应。

来自威康桑格研究所的研究人员及其在日本和特拉维夫大学的合作者在来自68名健康供体的人类成纤维细胞中触发了抗病毒反应，然后使用单细胞转录组学对它们进行了分析，以对GASPACHO进行测试。                

该工具使用非线性回归建模[1]来捕捉在免疫反应的不同阶段发生的eQTLs的动态变化。不像以前的eQTL定位尝试，聚合单细胞数据-测量许多细胞的平均基因表达- GASPACHO使细胞特异性分辨率能够跟踪随时间和单个细胞的变化。

研究小组在基因组中发现了1275个eQTLs，这些eQTLs改变了人与人之间先天免疫反应的基因表达，与克罗恩病和糖尿病等40种免疫相关疾病有关。

研究人员发现，当应用该工具研究COVID-19结果的变化时，那些更容易感染COVID-19的人的OAS1基因变异表达较低。OAS1基因编码一种蛋白质，参与从细胞中清除病毒RNA。

在COVID-19患者中，研究小组发现，与参考基因型组相比，鼻上皮细胞和血液中的单核细胞(两种病毒靶细胞类型)中的OAS1表达较低。他们的研究结果表明，OAS1的表达可以通过一种常见的剪接变体OAS1剪接QTL在这些靶细胞类型上进行调节。这是外显子和内含子边界DNA序列的遗传改变。在这些细胞中，剪接变异可能会直接影响个体中病毒RNA清除的效果，这解释了COVID-19患者组的临床结果受损。

虽然需要进一步探索这种基因改变，以充分了解其发挥的作用，但它提供了对COVID-19和其他免疫相关疾病易感性的分子机制的见解，为开发利用这些遗传机制的潜在疗法提供了基础。

该研究的第一作者、来自日本国家儿童健康与发展中心的熊坂Natsuhiko Kumasaka博士说:“我们将来可能能够在药物发现或治疗靶点的同一级联中使用OAS1和其他基因，但需要更多的研究来了解OAS1或相关基因可能导致COVID-19的具体机制。”

共同一作、来自特拉维夫大学的Tzachi Hagai博士说:“基因组成上的微小差异可以通过影响基因的活跃程度来影响我们的健康和对疾病的易感性，这是非常值得注意的。虽然宿主特异性遗传因素只是这个谜题的一部分，但我们的工作揭示了各种特征、疾病和药物反应背后的分子机制，以及这些因素如何在更广泛的环境、临床和社会因素之间相互作用。这里的发现强调了正在进行的科学研究的重要性，以揭示人类遗传学与病原体感染结果之间的复杂相互作用，包括SARS-CoV-2等新出现的病毒。”

这项研究的共同主要作者、来自惠康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的Sarah Teichmann博士说:“这个新工具对于从人类细胞图谱生成的大量数据中提取有意义的见解非常重要，它的目标是绘制人体每种细胞类型。利用这个工具，我们希望发现许多潜在的遗传机制，并最终找到药物靶点，以帮助开发针对各种疾病的新疗法。”              

非线性回归模型是一种统计方法，用于分析和描述不遵循直线的变量之间的关系。它允许更灵活地表示数据中的复杂模式和趋势。

参考:Mapping interindividual dynamics of innate immune response at single-cell resolution” by Natsuhiko Kumasaka, Raghd Rostom, Ni Huang, Krzysztof Polanski, Kerstin B. Meyer, Sharad Patel, Rachel Boyd, Celine Gomez, Sam N. Barnett, Nikolaos I. Panousis, Jeremy Schwartzentruber, Maya Ghoussaini, Paul A. Lyons, Fernando J. Calero-Nieto, Berthold G?ttgens, Josephine L. Barnes, Kaylee B. Worlock, Masahiro Yoshida, Marko Z. Nikolic, Emily Stephenson, Gary Reynolds, Muzlifah Haniffa, John C. Marioni, Oliver Stegle, Tzachi Hagai and Sarah A. Teichmann, 12 June 2023, Nature Genetics.