Nature Genetics:常见肾脏疾病的根源在于肾脏外

【字体: 时间:2023年06月26日 来源:Columbia University Irving Medical Center

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  与IgA肾病(一种常见的肾脏疾病)相关的新基因的发现,证实了免疫系统驱动这种疾病的观点。

  

根据哥伦比亚大学研究人员的一项新研究,一种常见肾脏疾病的病因可能在肾脏之外。这项研究发现了基因组中与免疫球蛋白A (IgA)肾病相关的16个新位置,证实了早期的假设,即免疫系统在驱动这种疾病方面发挥着重要作用,并指出了检测和治疗这种疾病的新策略。

目前还没有靶向治疗被批准用于治疗IgA肾病,很大程度上是因为这种疾病的根本原因尚未被很好地理解。

识别与疾病相关的基因可以为其来源提供线索,并指导新药的开发,但这类研究需要成千上万的患者。对于IgA肾病,这些数字很难达到。

尽管与其他与免疫系统相关的肾脏疾病相比,IgA肾病很常见,但它很难诊断,确诊的患者也很难发现。哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院医学副教授、该研究的主要作者Krzysztof Kiryluk医学博士说:“诊断需要进行肾脏活检,这是一种有很大风险的侵入性手术,所以经常会错过诊断。”

Kiryluk和他的同事们通过建立一个庞大的合作者网络来解决这个数字问题,最终包括肾病学家、遗传学家和其他科学家,他们分散在四大洲。每个合作者都在当地招募了活检患者,并将血液样本送到哥伦比亚团队进行DNA提取和分析。

研究人员收集了近4万名受试者的样本,将IgA肾病患者的DNA与未患该病的人的DNA进行了比较。这项研究花了10年时间完成,涉及100多家机构的近200名科学家和临床医生,是有史以来规模最大的IgA肾病遗传学研究。

研究中发现的许多新基因都与IgA抗体的产生有关,这加强了对IgA水平的调节是该疾病背后的关键因素的观点。

“这是一个非常重要的发现,因为IgA肾病被认为是一种肾脏疾病,但它的来源似乎是肾脏外,”Kiryluk说。

“我们还开发了一种遗传风险概况,可以帮助识别进展为肾衰竭风险最高的患者,”该研究的共同负责人Ali Gharavi医学博士说。

研究人员还发现了由新发现的基因产生的蛋白质,这些蛋白质看起来像是药物开发的最佳目标。他们确定了两种已经研究过的药物,它们可能有潜力作为治疗IgA肾病的药物。

“最近的一项分析发现,基于基因研究的药物靶点更有可能成功,”Kiryluk说,“我们希望制药公司能根据我们的发现开始开发新的疗法。”

Journal Reference:

  1. Krzysztof Kiryluk, Elena Sanchez-Rodriguez, Xu-Jie Zhou, Francesca Zanoni, Lili Liu, Nikol Mladkova, Atlas Khan, Maddalena Marasa, Jun Y. Zhang, Olivia Balderes, Simone Sanna-Cherchi, Andrew S. Bomback, Pietro A. Canetta, Gerald B. Appel, Jai Radhakrishnan, Hernan Trimarchi, Ben Sprangers, Daniel C. Cattran, Heather Reich, York Pei, Pietro Ravani, Kresimir Galesic, Dita Maixnerova, Vladimir Tesar, Benedicte Stengel, Marie Metzger, Guillaume Canaud, Nicolas Maillard, Francois Berthoux, Laureline Berthelot, Evangeline Pillebout, Renato Monteiro, Raoul Nelson, Robert J. Wyatt, William Smoyer, John Mahan, Al-Akash Samhar, Guillermo Hidalgo, Alejandro Quiroga, Patricia Weng, Raji Sreedharan, David Selewski, Keefe Davis, Mahmoud Kallash, Tetyana L. Vasylyeva, Michelle Rheault, Aftab Chishti, Daniel Ranch, Scott E. Wenderfer, Dmitry Samsonov, Donna J. Claes, Oleh Akchurin, Dimitrios Goumenos, Maria Stangou, Judit Nagy, Tibor Kovacs, Enrico Fiaccadori, Antonio Amoroso, Cristina Barlassina, Daniele Cusi, Lucia Del Vecchio, Giovanni Giorgio Battaglia, Monica Bodria, Emanuela Boer, Luisa Bono, Giuliano Boscutti, Gianluca Caridi, Francesca Lugani, GianMarco Ghiggeri, Rosanna Coppo, Licia Peruzzi, Vittoria Esposito, Ciro Esposito, Sandro Feriozzi, Rosaria Polci, Giovanni Frasca, Marco Galliani, Maurizio Garozzo, Adele Mitrotti, Loreto Gesualdo, Simona Granata, Gianluigi Zaza, Francesco Londrino, Riccardo Magistroni, Isabella Pisani, Andrea Magnano, Carmelita Marcantoni, Piergiorgio Messa, Renzo Mignani, Antonello Pani, Claudio Ponticelli, Dario Roccatello, Maurizio Salvadori, Erica Salvi, Domenico Santoro, Guido Gembillo, Silvana Savoldi, Donatella Spotti, Pasquale Zamboli, Claudia Izzi, Federico Alberici, Elisa Delbarba, Michał Florczak, Natalia Krata, Krzysztof Mucha, Leszek Pączek, Stanisław Niemczyk, Barbara Moszczuk, Malgorzata Pańczyk-Tomaszewska, Malgorzata Mizerska-Wasiak, Agnieszka Perkowska-Ptasińska, Teresa Bączkowska, Magdalena Durlik, Krzysztof Pawlaczyk, Przemyslaw Sikora, Marcin Zaniew, Dorota Kaminska, Magdalena Krajewska, Izabella Kuzmiuk-Glembin, Zbigniew Heleniak, Barbara Bullo-Piontecka, Tomasz Liberek, Alicja Dębska-Slizien, Tomasz Hryszko, Anna Materna-Kiryluk, Monika Miklaszewska, Maria Szczepańska, Katarzyna Dyga, Edyta Machura, Katarzyna Siniewicz-Luzeńczyk, Monika Pawlak-Bratkowska, Marcin Tkaczyk, Dariusz Runowski, Norbert Kwella, Dorota Drożdż, Ireneusz Habura, Florian Kronenberg, Larisa Prikhodina, David van Heel, Bertrand Fontaine, Chris Cotsapas, Cisca Wijmenga, Andre Franke, Vito Annese, Peter K. Gregersen, Sreeja Parameswaran, Matthew Weirauch, Leah Kottyan, John B. Harley, Hitoshi Suzuki, Ichiei Narita, Shin Goto, Hajeong Lee, Dong Ki Kim, Yon Su Kim, Jin-Ho Park, BeLong Cho, Murim Choi, Ans Van Wijk, Ana Huerta, Elisabet Ars, Jose Ballarin, Sigrid Lundberg, Bruno Vogt, Laila-Yasmin Mani, Yasar Caliskan, Jonathan Barratt, Thilini Abeygunaratne, Philip A. Kalra, Daniel P. Gale, Ulf Panzer, Thomas Rauen, Jürgen Floege, Pascal Schlosser, Arif B. Ekici, Kai-Uwe Eckardt, Nan Chen, Jingyuan Xie, Richard P. Lifton, Ruth J. F. Loos, Eimear E. Kenny, Iuliana Ionita-Laza, Anna Köttgen, Bruce A. Julian, Jan Novak, Francesco Scolari, Hong Zhang, Ali G. Gharavi. Genome-wide association analyses define pathogenic signaling pathways and prioritize drug targets for IgA nephropathy. Nature Genetics, 2023; DOI: 10.1038/s41588-023-01422-x

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