Nature揭示关键复合物的结构和功能，有助于预防乳腺癌

　　英国弗朗西斯·克里克研究所的研究人员概述了一种蛋白质复合物的结构和功能，这种复合物是修复受损DNA和预防癌症所必需的。

　　

英国弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）的科学家近日概述了一种蛋白质复合物的结构和功能，这种复合物是修复受损DNA和预防癌症所必需的。这项成果于6月21日发表在《Nature》杂志上。

每次细胞复制时，错误可能以突变的形式发生，好在有专门的蛋白质来修复受损的DNA。

BRCA2就是一种DNA修复蛋白。若它的编码基因发生突变，则个体容易患上乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌。临床上常采用PARP抑制剂来治疗这些癌症，PARP是DNA修复所需的另一种蛋白质。由于BRCA等基因突变会破坏其他DNA修复通路，故肿瘤细胞对PARP抑制剂格外敏感。

此外，还有一些蛋白质参与了同源重组，包括RAD51B、RAD51C、RAD51D、XRCC2和XRCC3等。这几种蛋白质的缺陷可能会引起乳腺癌、卵巢癌，以及范可尼贫血。目前，BRCA2蛋白已充分鉴定，但RAD51旁系同源物的细胞功能仍不大清楚。

在这项研究中，研究人员使用冷冻电子显微镜（Cryo-EM）揭示了一种名为BCDX2的复合物的原子结构，这种复合物由RAD51B、RAD51C、RAD51D和XRCC2组成。之后，他们能够在3D结构上绘制出与癌症相关的突变，揭示出复合物的重要区域，以及为什么某些突变会阻止DNA修复，导致一个人的基因不稳定和癌症发生。

他们发现，BCDX2刺激了RAD51核蛋白丝的成核和延伸，这对重组DNA修复是必不可少的，此反应依赖于RAD51B和RAD51C的ATP酶活性。研究表明，BCDX2协调RAD51在单链DNA上的组装，以保护复制叉和修复双链断裂，这些反应对避免肿瘤发生至关重要。

共同第一作者、克里克研究所的博士后研究助理Luke Greenhough说：“我们第一次能够展示BCDX2的结构、功能以及各个组分的突变如何导致癌症。我们现在明白了它在DNA修复中的关键作用，这也解释了突变为什么会导致癌症。”

另一名第一作者、克里克研究所的博士后Chih-Chao Liang称：“就在五年前，我们还无法做到这一点——技术的快速发展使这项研究成为可能。DeepMind的AlphaFold2、冷冻电镜和高分辨率成像技术让我们能够收集到这种关键的蛋白质复合物的结构和功能。这是一个协作性强的项目，跨越了研究所的多个实验室和技术团队。”

这项研究可能有助于为癌症患者提供更好的治疗方案。通讯作者Stephen C. West表示：“BRCA2已经过充分鉴定，已知会增加癌症风险，尤其是乳腺癌和卵巢癌。它在15-20%的遗传性癌症病例发生了突变，因此需要定期进行筛查。”

“我们的研究表明，BCDX2对DNA修复也至关重要，其作用途径与BRCA2相同。对于因BCDX2缺陷引起的癌症患者，PARP抑制剂也可能有效。这些结果表明，有这些癌症家族史的人应该筛查BCDX2各个组分的突变，以便全面了解他们的风险。”

研究人员现在希望深入研究另一种蛋白质复合物CX3，它也与癌症有关。将所有这些见解结合在一起，能够更好地了解那些让人们更容易患癌症的基因，并有助于开展靶向治疗。

原文检索

Greenhough, L.A., Liang, CC., Belan, O. et al. Structure and function of the RAD51B–RAD51C–RAD51D–XRCC2 tumour suppressor. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06179-1