解读神经学奥秘:血液如何引发脑部疾病

　　格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的一项新研究发现，一种名为纤维蛋白的血液蛋白是将大脑中有益的免疫细胞(即小胶质细胞)转化为有害细胞的关键因素，而有害细胞会导致阿尔茨海默氏症和多发性硬化症等疾病。

　　

关于血液如何使大脑免疫细胞毒性的新见解为阿尔茨海默病和多发性硬化症的新治疗策略指明了方向。

在患有阿尔茨海默氏症和多发性硬化症等神经系统疾病的个体中，有益的小胶质细胞，即大脑中的免疫细胞，会对神经元有害。这种有害的转变会导致认知功能障碍和运动技能受损。此外，这些有害的免疫细胞可能在未患痴呆症的个体中与衰老相关的认知衰退中发挥作用。

一段时间以来，研究人员一直在努力了解到底是什么促使这些有益的小胶质细胞变得有害，以及它们在疾病进展中的具体作用。如果他们能确定小胶质细胞有毒的原因，他们就能找到治疗神经系统疾病的新方法。

现在，由高级研究员Katerina Akassoglou博士领导的格拉德斯通研究所的研究人员表明，暴露于流入大脑的血液会激活小胶质细胞中的有害基因，将它们转化为可以破坏神经元的有毒细胞。

科学家们发现，在阿尔茨海默氏症和多发性硬化症中，一种叫做纤维蛋白的血液蛋白通常有助于血液凝固，它负责激活小胶质细胞中的有害基因。发表在《Nature Immunology》杂志上的研究结果表明，抵消纤维蛋白引起的血液毒性可以保护大脑免受有害炎症和神经系统疾病中神经元的损失。

“我们的研究第一次以一种全面的方式回答了流入大脑的血液如何劫持大脑的免疫系统，从而导致脑部疾病的毒性作用，”Akassoglou说。“了解血液如何影响大脑可以帮助我们开发出治疗神经系统疾病的创新疗法。”

血液蛋白的特殊作用

患有阿尔茨海默病和多发性硬化症等神经系统疾病的人，大脑中巨大的血管网络存在异常，这使得血液蛋白质渗入大脑中负责认知和运动功能的区域。在许多这类疾病中，脑出血发生得较早，且与预后较差有关。

为了了解血液中的哪些蛋白质会影响免疫细胞中的基因和蛋白质变化，Akassoglou和她的团队采用了一种系统的方法来确定失去关键的血液蛋白质(如白蛋白、补体蛋白和纤维蛋白)会如何影响小鼠的免疫细胞。

他们与格拉德斯通的高级研究员、UCSF定量生物科学研究所所长Nevan Krogan博士和格拉德斯通的研究研究员、生物信息学核心主任Alex Pico博士合作，用一套先进的分子和计算技术分析了血液蛋白的影响。

在这项新研究中，研究人员发现，不同的血液蛋白激活了小胶质细胞中不同的分子过程。更重要的是，他们发现纤维蛋白负责驱动独特的基因和蛋白质活动，使小胶质细胞对神经元有毒。测试的其他血液蛋白并不是造成这些毒性作用的主要原因。

Akassoglou实验室的科学家、该研究的第一作者Andrew Mendiola博士说:“我们结合了尖端的工具，以捕捉由不同血液蛋白触发的所有小胶质细胞过程的广阔视野。纤维蛋白引人注目，因为它在小胶质细胞中引发了戏剧性的基因反应，这反映了阿尔茨海默病等慢性神经系统疾病的基因特征。”

在之前的研究中，Akassoglou和她的团队发现，纤维蛋白可以激活小胶质细胞，促进小鼠的认知障碍。事实上，研究人员能够将纤维蛋白的不良影响缩小到蛋白质的特定炎症区域。这个区域不影响纤维蛋白在血液凝固中的关键作用。在这项新的研究中，研究小组表明，去除炎症区域降低了纤维蛋白在小胶质细胞中开启有毒基因的能力，并恢复了这些免疫细胞的保护功能。

对神经系统疾病和治疗的启示

为了评估他们的发现是否与疾病有关，研究人员使用了他们开发的一种技术来识别阿尔茨海默病和多发性硬化症小鼠模型细胞中的有毒基因活动。在这两种类型的模型中，纤维蛋白激活的小胶质细胞基因都与神经变性和氧化应激有关，这两个过程与阿尔茨海默病和多发性硬化症有关。

Mendiola说:“我们认为，在神经系统疾病中，血液渗漏部位的纤维蛋白沉积可能会导致有毒的免疫反应。找到选择性抑制这些毒性反应的方法可能会改变治疗疾病的游戏规则。”

Akassoglou的实验室已经开发出一种这样的药物，一种针对纤维蛋白炎症区域的治疗性单克隆抗体。该抗体阻断了纤维蛋白的有害影响，而不会对血液凝固产生不利影响，并保护小鼠免受多发性硬化症和阿尔茨海默病的侵害。这种同类首创的纤维蛋白免疫疗法的人源化版本现已开始了1期安全性临床试验。

“中和血液毒性可以保护大脑免受有害炎症的影响，并恢复认知功能所需的神经元连接，”Akassoglou说。“通过靶向纤维蛋白，我们可以阻断有毒的小胶质细胞，而不会影响它们在大脑中的保护功能。”

这项研究产生了大量的分子数据，现在可供其他研究人员免费使用。血液如何影响大脑的开放图谱可以进一步分析，以揭示血液蛋白的其他功能，并支持新药和生物标志物的发现。

“这些令人兴奋的发现改变了我们对血液蛋白的看法，从次要的旁观者变成了大脑伤害的主要驱动因素，”格莱斯顿神经疾病研究所主任、医学博士Lennart Mucke说。“这项研究中确定的机制可能在一系列涉及大脑血液泄漏的神经系统疾病中起作用，包括神经退行性疾病、自身免疫性疾病、中风和创伤性脑损伤。”因此，它们具有深远的治疗意义。”

参考:“Defining blood-induced microglia functions in neurodegeneration through multiomic profiling” by Andrew S. Mendiola, Zhaoqi Yan, Karuna Dixit, Jeffrey R. Johnson, Mehdi Bouhaddou, Anke Meyer-Franke, Min-Gyoung Shin, Yu Yong, Ayushi Agrawal, Eilidh MacDonald, Gayathri Muthukumar, Clairice Pearce, Nikhita Arun, Belinda Cabriga, Rosa Meza-Acevedo, Maria del Pilar S. Alzamora, Scott S. Zamvil, Alexander R. Pico, Jae Kyu Ryu, Nevan J. Krogan and Katerina Akassoglou, 8 June 2023, Nature Immunology.