科学是复杂的;没有别的办法。每当科学家回答一个问题，就会有十几个问题冒出来。这是经典的“狗追尾巴”情节，没有开始也没有结束。但这就是科学的美妙之处——有一个永无止境的宝藏，可以探索令人兴奋的现象，在这个过程中，我们了解了自己和周围的世界。
然而，科学不仅仅是问一个“好”的问题;这是关于问“正确”的问题，并知道两者之间的区别。它确实是一种艺术形式。发育神经生物学博士Jason Vevea最近问了其中一个“正确”的问题，并提醒我们线粒体不仅仅是“细胞的发电站”。
如果你搜索有关线粒体的出版物，仅在2022年就会出现10,876个PubMed条目。由于它们在许多细胞过程中起着重要作用，因此被广泛研究。但是，如果搜索“线粒体”和“神经元”，只返回1140个条目。考虑到线粒体功能障碍是几乎所有研究过的神经退行性疾病的特征，这个结果令人困惑。
在健康的神经元中，线粒体从胞体(细胞体)来回移动，穿过轴突进入突触末端(神经元的末端)，传递ATP(能量)并促进细胞信号传导。在疾病中，受损的线粒体不能返回到溶酶体降解它们的体细胞。把它想象成轴突高速公路上被遗弃的汽车;受损的线粒体只是坐在那里，最终导致细胞生病。
那么，健康的神经元是如何防止受损的线粒体在轴突高速公路上停止运转的呢?这是一个Vevea准备回答的问题。作为哥伦比亚大学Liza Pon博士实验室的研究生，Vevea对细胞器质量控制产生了浓厚的兴趣，或者像线粒体这样的细胞结构如何保持最佳性能。Pon实验室使用模式生物酿酒酵母(酵母)来研究线粒体的运输和遗传，正是在他作为研究生的时候，Vevea帮助确定了线粒体是衰老的决定因素。他还帮助证明了这取决于分裂细胞中线粒体的成功运输和积累。
Vevea一直想知道是否有类似的东西影响了神经元轴突线粒体的健康。由于轴突不能制造线粒体，它们必须从体细胞出发。因此，Vevea怀疑这种贩运是否涉及质量控制。
“我想知道这种基于贩运的质量控制机制是否存在于哺乳动物的轴突中。这种细胞过程从单细胞酵母到哺乳动物神经元是保守的吗?”Vevea说。
答案是肯定的。
Vevea将神经元置于微流体装置中，并用红色染料染色轴突线粒体，并用绿色染料染色体细胞中的线粒体。随着时间的推移，他观察到进出轴突的线粒体，他注意到正常的线粒体在大小和健康状况上表现出方向依赖性的差异——那些走向突触末端的线粒体比那些回到体细胞的线粒体更长、更健康。Vevea假设，这些方向依赖的差异与轴突内部的质量控制措施有关。
随时待命
在这些延时运输实验中，Vevea还观察到神经元轴突的生化线粒体互补。互补发生时，两个线粒体物理接触-一个过程称为融合-并混合其内容物。理论上，一个健康的线粒体可以帮助另一个出现损伤迹象的线粒体。
具体来说，Vevea通过观察神经元的氧化还原状态(测量细胞的电子平衡)来证实互补。观察到的氧化还原互补是同类中的第一个，从而推动了该领域的发展，并突出了线粒体的真正多面性。
贩运和疾病
发表在《Journal of Neuroscience》上的这些发现还详细说明了丝裂酶2 (MFN2)在调节钙的作用中的重要性，这是一种帮助线粒体融合的蛋白质。神经元中MFN2不足导致线粒体运输脱轨。这些线粒体也吸收了更多的钙——一种在大脑信号转导中很重要的离子。
知道MFN2的突变与疾病有关，Vevea认为，当细胞内的交通模式因为MFN2的问题而中断时，它们可能会卡在错误的地方，出于某种原因，吸收了过多的钙。这种过量的钙可能最终导致线粒体钙摄取异常，并使线粒体功能障碍永续。这是Vevea在圣犹达开设新实验室时正在跟进的许多有趣问题之一。
古老的问题:我们是如何变老的?
身体是一架有趣的机器;有一天，我们启动了引擎，如果幸运的话，几十年都不会熄火。但是随着时间的推移，我们的发动机会发生什么变化呢?随着年龄的增长以及疾病的发生，大脑会发生什么变化?这一系列的问题对Vevea来说特别有吸引力。
Vevea实验室专注于了解神经元的质量控制机制，使其保持放电数十年。他特别关注突触囊泡(SV)循环-突触前末端囊泡的膜运输事件序列，准备和执行神经递质释放。这个循环对于神经元如何在大脑中传递信号至关重要，其功能部分依赖于健康的线粒体。然而，随着年龄的增长和神经退行性疾病，这种循环会被打破，科学家们仍然不知道与之相关的所有蛋白质，也不知道随着时间的推移和疾病的发生，这些蛋白质会发生什么变化。
“如果我们能根据时间分离出这些蛋白质、蛋白质复合物和细胞器，我们就能更好地理解随着年龄增长或神经退行性疾病发生的分子变化。基于时间的比较生物学方法将导致新的研究领域和可能的新疗法，”Vevea说。
简单地说，理解为什么线粒体在轴突高速公路上分解，知道谁在这条轴突高速公路上通勤，将有助于缩小与衰老有关的问题和神经退行性疾病的潜在目标。
新领域的新方法
研究神经元的细胞质量控制历来是困难的。然而，随着新的进展和方法，Vevea认为现在是时候提出关于神经元如何在其整个生命周期中维持自身及其细胞器的详细问题了。
Vevea坐在驾驶座上，准备使用先进的显微镜和他开发的新技术探索这个未知的领域。他独特的技术方法，以及他的创造性思维，将推动我们对发育神经生物学的了解，并为其他科学家提供宝贵的资源。
Vevea说:“现在我们已经证明了线粒体和神经元的异质性，我们可以在此基础上继续研究。我想更好地了解线粒体随时间变化的物理原因。我们将使用一种发现类型的实验，利用我们一直在研究的一些新的脉冲追踪亲和标签技术。我对我们可能发现的东西以及这些发现如何在理解衰老和疾病方面发挥作用感到非常兴奋。”
