新型药物组合配对可以战胜胰腺癌

　　加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，在人类和小鼠胰腺癌模型中，药物组合优于其他治疗方法。

　　

KRAS基因的突变是胰腺癌的主要驱动因素。由此产生的蛋白质控制着参与细胞生长和存活的多种信号通路。在癌症中，该基因突变为永久“开启”，驱动细胞过度繁殖并形成肿瘤。

最近已经开发出抑制KRAS的新药物，并且似乎具有治疗前景。然而，胰腺癌特别容易产生耐药性。大多数药物只能在很短的时间内起作用，然后癌症就会绕过它们。

先前的实验揭示了一个潜在的原因:KRAS上游的一组基因，称为ERBB，似乎在对KRAS抑制的反应中上调。换句话说，当KRAS下降时，ERBB上升并驱动KRAS和其他相关基因再次上升。

为了打败这种潜在的耐药性来源，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员测试了KRAS和ERBB药物抑制剂的新组合。这项研究结果发表在6月28日的《癌症研究》(Cancer Research)杂志上，该杂志是美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)的一份杂志，它揭示了药物联合治疗比单独使用KRAS抑制剂治疗更有效，更不容易产生耐药性。作者现在建议在人类癌症患者的临床试验中对这种药物组合进行测试。

“KRAS抑制剂有可能完全改变治疗胰腺癌的前景，”共同资深作者Herve Tiriac博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院外科和加州大学圣地亚哥分校健康中心摩尔癌症中心的助理研究科学家。“然而，我们需要做大量的前期测试来优化KRAS疗法，否则临床试验可能会得到很多负面数据。”

该研究首次证实，用KRAS抑制剂MRTX1133 (Mirati Therapeutics)治疗的人胰腺细胞确实会产生耐药性，并增加其ERBB的表达。但这种耐药性可以通过与fda批准的泛erbb抑制剂阿法替尼联合使用来克服。

MRTX1133和阿法替尼联合使用也比单独使用MRTX1133更能减少存活的癌细胞数量。这种配对比MRTX1133与EGFR抑制剂或靶向KRAS下游不同分子的药物联合使用更有效。

胰腺癌细胞对MRTX1133和阿法替尼非常“脆弱”，这两种药物表现出协同作用，这意味着两种药物联合使用的好处甚至大于每种药物单独作用的总和。换句话说，药物配对大于其各部分的总和。

研究人员还在活的胰腺癌小鼠模型中测试了这两种药物，发现同时使用这两种药物的小鼠比单独使用任何一种药物的小鼠存活的时间要长得多。使用人类和小鼠胰腺癌模型，2D细胞培养和3D类器官以及体外和体内测量是该研究的主要优势。

“MRTX1133和Afatinib之间的协同作用是显著的，我们强烈鼓励对胰腺癌患者进行这种药物组合的临床试验，”共同资深作者Andrew Lowy医学博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院外科教授和外科肿瘤学主任，也是摩尔斯癌症中心癌症外科临床主任。

该研究的共同作者包括:加州大学圣地亚哥分校的Kevin Christian Montecillo Gulay、Xinlian Zhang、Jay Patel、Edgar Esparza、Deepa Sheik Pran Babu、Jonathan Weitz、Isabella Ng、Evangeline S. Mose和Minya Pu，以及索尔克研究所的Vasiliki Pantazopoulou、Satoshi Ogawa和Dannielle D. Engle。