Science揭开了细胞内连接背后的机制：线粒体和内质网扮演了重要角色

　　研究人员揭示了Mitofusin 2细胞组成在细胞内细胞器相互连接中的关键作用。作为具有特殊功能的基本结构，这些细胞器依靠复杂的连接来实现无缝通信。在这些细胞器中，线粒体(被称为细胞动力源)和内质网(负责蛋白质和脂质合成)参与重要的交换。

　　

巴塞罗那IRB、巴塞罗那大学(UB)、VIMM和帕多瓦大学的研究人员揭示了Mitofusin 2细胞组成在细胞内细胞器相互连接中的关键作用。作为具有特殊功能的基本结构，这些细胞器依靠复杂的连接来实现无缝通信。在这些细胞器中，线粒体(被称为细胞动力源)和内质网(负责蛋白质和脂质合成)参与重要的交换。

由巴塞罗那IRB和UB的Antonio Zorzano博士，VIMM和帕多瓦大学的Luca Scorrano博士以及两个团队的成员Deborah博士领导的一个研究小组，现在已经揭示了Mitofusin 2蛋白的不同“变体”的存在，恰当地命名为ERMIT2和ERMIN2。这些变异是通过选择性剪接产生的，在这个过程中，被称为“外显子”的基因片段被重新排列，从相同的DNA序列中产生不同的蛋白质。值得注意的是，来源于线粒体蛋白Mitofusin 2的ERMIN2和ERMIT2并不位于线粒体本身，而是位于内质网上。

2008年，由帕多瓦大学生物系生物化学教授、首席研究员Luca Scorrano博士领导的研究小组发现，线粒体蛋白Mitofusin 2在周围神经病变Charcot-Marie-Tooth IIA 、中发生突变，在糖尿病和脂肪肝等代谢紊乱中减少，在促进这些相互作用中起着关键作用。然而，内质网上的伴侣蛋白仍然未知。

“我们的全面调查发现，ERMIN2和ERMIT2存在于广泛的人体细胞和组织中，包括脂肪组织、肌肉和肝脏。这些发现强调了这些蛋白质在维持最佳细胞功能方面的参与，”巴塞罗那IRB复杂代谢疾病和线粒体实验室负责人Antonio Zorzano博士解释说。

他与Scorrano博士共同指导了这项研究，他说:“我们的研究揭示了ERMIN2在形成内质网中的调节作用，而ERMIT2与Mitofusin 2相互作用，形成线粒体和内质网之间的桥梁。这个桥梁促进了这些关键细胞结构之间的信号和脂质交换。”

替代和互补变体

基因包含在细胞内产生特定蛋白质的指令。然而，一些基因经历了一个被称为“选择性剪接”的过程，在这个过程中，细胞选择性地将基因片段组合在一起，产生多种蛋白质变体。这种机制增强了我们身体的复杂性和适应性，在生物体的功能中起着至关重要的作用。

以线粒体蛋白Mitofusin 2为例，研究小组发现了两种以前未知的变体，称为ERMIT2和ERMIN2，它们存在于内质网中。ERMIT2通过与Mitofusin 2相互作用，在线粒体和内质网之间建立起关键的联系，ERMIN2调节内质网的结构。

“这项研究代表了一个罕见的例子，其中线粒体蛋白的这种替代变体已经被观察到。因此，我们在这项研究中描述的相互作用和作用机制是高度创新的，”该研究的第一和共同通讯作者Deborah Naón指出。

代谢和神经肌肉疾病

在Mitofusin 2及其变体ERMIT2的促进下，内质网和线粒体之间的相互作用对于脂质代谢、整体代谢调节以及线粒体(细胞动力源)和内质网(蛋白质和脂质合成工厂)的功能至关重要。当细胞器之间的这种相互作用受到损害时，就会出现一种称为“内质网应激”的情况，导致对细胞、组织和生物体的有害影响。

事实上，在2019年，Zorzano博士的研究小组发现，这两种细胞器之间的相互作用受损会导致非酒精性脂肪性肝炎，这是一种与代谢紊乱相关的严重肝脏并发症。现在，该团队已经能够通过简单地刺激桥蛋白ERMIT2的产生来改善非酒精性脂肪性肝炎模型的肝功能。

“线粒体和内质网之间的相互作用在出现胰岛素抵抗的综合征中也发生了改变，如糖尿病和肥胖。因此，这一发现提出了一种值得探索的潜在治疗策略，”Zorzano博士解释说，他也是巴塞罗那大学(UB)生物学院的教授和CIBERDEM的成员。

此外，Mitofusin 2基因的突变导致Charcot-Marie-Tooth IIa，这是一种遗传性周围神经病变，其特征是严重的腿部肌肉无力。由此产生的行动困难往往需要使用轮椅。“ERMIN2和ERMIT2的发现开启了一种可能性，即内质网的破坏以及这种细胞器与线粒体的交流导致了这种疾病的临床表现。如果情况确实如此，我们可能会为这种目前无法治愈的疾病探索新的、有针对性的治疗策略”。

研究小组未来的努力将集中在了解基因“加工”的调节，以确定特定蛋白质变体的产生。研究小组还将分析这一过程在各种生理和病理条件下的微妙平衡，包括代谢和神经紊乱。”Naón博士透露。

该研究涉及与巴塞罗那IRB其他实验室的合作，包括Manuel博士Palacín和Modesto Orozco博士领导的实验室，他们在讨论相互作用机制和分析结果方面发挥了关键作用。此外，来自巴塞罗那自治大学神经科学研究所、Rovira i Virgili大学、Joan xxii医院和Sant Joan de dsamac Sanitari的研究小组也参与了这项研究。

原文标题：

Splice variants of Mitofusin 2 shape the endoplasmic reticulum and tether it to mitochondria