树突修剪之谜:神经元如何竞争切断连接

　　九州大学的研究人员发现了调节突触修剪的化学途径，突触修剪是大脑发育的一个关键阶段，在这个阶段，过度和不正确的神经元连接被消除。研究小组发现，在神经递质信号存在的情况下，接收信号的树突受到保护，而同一神经元的其他树突则被设置在被修剪的路径上，这种机制有助于完善神经网络，促进大脑的适当成熟。科学家们阐明了突触相互竞争的过程，并描述了在发育过程中，弱突触和嘈杂突触是如何在发育过程中被消除的。

　　

神经系统的任何地方都会发生连接的消失，比如神经肌肉连接处，也就是向肌肉发出运动信号的神经元。起初，肌肉纤维接受来自许多运动神经元的输入。随着你的成长，这些连接被微调，其中一些得到加强，另一些被消除，直到只有一个神经元连接到一个肌肉纤维。这就是为什么你在很小的时候就有笨拙的运动控制和协调能力。

神经元如何连接和重塑自己是神经生物学的一个基本问题。适当的网络背后的关键概念是神经元形成并加强与其他神经元的连接，同时修剪过度和不正确的连接。

九州大学的科学家们发现了大脑发育中一个关键但经常被忽视的阶段——突触修剪——背后的机制。

研究小组使用小鼠的二尖瓣细胞进行研究，二尖瓣细胞是嗅觉系统中的一种神经元。他们发现，当神经元接受神经递质信号时，受体树突通过一系列化学途径被屏蔽。同时，去极化触发来自同一细胞的其他树突遵循促进修剪的单独途径。研究结果最近发表在《Developmental Cell》杂志上。

“在神经回路重塑中，一个常见的短语是‘火在一起，线在一起’和‘不同步，失去联系’。”该研究的负责人、九州大学医学院的Takeshi Imai教授解释说。“前者描述了神经元如何在彼此之间传递信号，从而加强联系，而后者解释说，如果没有信号，这种联系就会减弱。这是一个精炼的过程，是大脑成熟的基础。”

几十年来，包括Imai教授在内的研究人员探索了神经元如何形成和加强其连接的基本过程。然而，在这个过程中有一个主要的空白，很少有人研究:这些连接是如何被消除的。

“神经连接的消除，我们称之为修剪，是该领域的每个人都知道并观察到的。但如果你看一下文献，就会发现缺乏对推动这一过程的确切机制的研究，”第一作者Satoshi Fujimoto解释说。“我们决定研究神经元在重塑过程中究竟发生了什么，因此，我们研究了使用小鼠二尖瓣细胞，这是一种位于嗅球中的细胞，嗅球是我们嗅觉的大脑中心。在成人中，二尖瓣细胞与一个叫做小球（glomerulus）的信号中转站只有一个连接。但在发育早期，二尖瓣细胞向许多小球输送分支，”Fujimoto说。“随着时间的推移，这些分支被修剪，只留下一个牢固的连接。最终，二尖瓣细胞只能嗅出一种特定类型的气味。”

在早期发育中，被称为二尖瓣细胞的神经元生长出多个分支，连接多个小球。就像盆景一样，随着发展，树枝会变得更强，也会被修剪。但是，尽管研究人员对树枝强化的机制进行了深入的研究，但对如何诱导树枝修剪的研究仍然不足。九州大学的研究人员发现，当二尖瓣细胞接受神经递质谷氨酸时，随后的信号触发局部抑制RhoA，保护树突。与此同时，去极化激活了由RhoA树突控制的修剪机制，而RhoA树突没有接收到谷氨酸的输入。获胜的树突拿走所有。

首先，研究小组发现嗅球中神经递质谷氨酸的自发波促进了树突修剪。然后，研究小组将重点放在二尖瓣细胞的内部信号通路上。他们发现了一种独特的保护/惩罚机制，可以加强某些联系，并开始修剪其他联系。

“我们发现，在二尖瓣细胞中，来自谷氨酸的信号对修剪至关重要。当谷氨酸与树突中的受体NMDAR结合时，它会抑制被称为RhoA的修剪机械分子，”Fujimoto继续说道。“这个‘救救我’的信号对防止它被修剪很重要。”

从小鼠出生的那一刻起，它们的二尖瓣细胞延伸出多个树突，形成多个小球。它们在出生后第三天左右在小球中形成分支和兴奋性突触。到第六天，它们通过选择性修剪形成单个树突。这使得仅从一种嗅觉受体(气味传感器)接收信息成为可能，这是气味识别的基础。

当谷氨酸输入时，二尖瓣细胞也会去极化并发出信号。研究小组还发现，去极化触发了同一细胞其他树突中RhoA的激活，并启动了修剪过程。简单地说，接收谷氨酸直接信号的树突受到保护，而其他树突则被修剪。

Imai解释说:“这种突触消除的‘惩罚’信号只作用于非受保护的突触，这就解释了为什么只有一个强连接成为赢家，而所有其他调解弱和嘈杂输入的连接成为输家。”

研究小组的发现揭示了神经发育中一个被忽视但至关重要的阶段的新信息。

“适当地修剪神经元连接与加强网络一样重要。如果它在任何一个方向上出错，都可能导致不同类型的神经生理障碍。与精神分裂症相关的联系太少，而在自闭症谱系障碍患者中发现的联系太多，”Imai说。“为了理解这些疾病，我们需要仔细观察发展的每一步。”

参考文献:Activity-dependent local protection and lateral inhibition control synaptic competition in developing mitral cells in mice” by Satoshi Fujimoto, Marcus N. Leiwe, Shuhei Aihara, Richi Sakaguchi, Yuko Muroyama, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa, Tetsuichiro Saito and Takeshi Imai, 7 June 2023, Developmental Cell.