Nature子刊：两种在干细胞分化调节中起作用的信号通路

　　人们对胃病的发病机制进行了广泛的研究，但对细胞水平上控制健康胃稳态的机制知之甚少。日本研究人员最近利用石英- seq2，一种单细胞RNA测序方法，揭示了调节胃干细胞分化的两条信号通路。他们的发现为未来研究许多胃肠道疾病的根源奠定了基础。

　　

胃主体是腺胃的主要组成部分，由顶细胞、主细胞、窝细胞和颈细胞组成。这些特化上皮细胞中的每一个都在消化过程中起着重要的作用，并且通过干细胞分化形成的新细胞不断地补充它们。这一过程的缺陷导致肠化生、胃癌等胃疾病的发生。然而，负责干细胞的更新和分化，从而维持胃内稳态的潜在机制仍然是一个黑盒子。

为了弥补这一差距，日本奈良科学技术研究所(NAIST)的Hitomi Takada和Akira Kurisaki领导的一组研究人员最近提出了两种在干细胞分化调节中起作用的信号通路。他们的研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

诱导干细胞分化为特定胃细胞类型的信号通路尚未得到证实。为了解决这一差距，我们采用了由riken开发的最精确的单细胞RNA测序技术Quartz-Seq2，以及使用从胃腺中分离的细胞进行的体外胃检测，以及使用小鼠模型进行的体内实验，”该研究的主要作者Takada说。该团队的组合方法使他们能够描绘干细胞分化为窝细胞、颈细胞和壁细胞谱系的基因表达动态，并确定调节窝细胞分化的信号通路。

利用伪时间依赖性基因分析(提供细胞在分化过程中经历不同阶段时的基因表达信息)以及体外和体内实验，研究小组确定了转化生长因子α -表皮生长因子受体-细胞外信号调节激酶(TGF -EGFR-ERK)信号通路是干细胞分化为分泌粘液的坑细胞的原因。研究小组还注意到，当EGFR被药理学抑制时，产生的坑细胞较少，这表明该途径是小鼠胃干细胞向坑细胞分化所必需的。此外，研究小组还发现了肿瘤坏死因子配体超家族成员活化B细胞的12核因子kappa轻链增强子(TNFSF12-NF-κB)信号通路，并注意到它有助于维持胃上皮细胞处于未分化状态。

为他们的发现提供一些背景，“我们知道EGFR信号与胃癌有复杂的关系，几种EGF受体在各种癌症中过度表达。然而，通过我们的单细胞分析发现EGFR信号在健康的胃稳态中具有促进分化的作用，而不是有丝分裂的作用，这是一个令人惊喜的发现，”该研究的高级作者Kurisaki解释说。

这项研究是了解在健康胃中维持细胞稳态的机制的第一步。

那么，这个小组接下来要做什么呢?他们被未来的前景所鼓舞。“我们已经证明TGFα-EGFR-ERK和TNFSF12-NF-κB形成了健康胃上皮稳态的微调调节框架。这为研究其他胃肠道疾病的机制奠定了基础，”Takada总结道。

文章标题

Single-cell transcriptomics uncovers EGFR signaling-mediated gastric progenitor cell differentiation in stomach homeostasis