《Lancet》总结首次猪心移植的经验教训

　　一项新的研究揭示了迄今为止最广泛的分析，揭示了世界上第一次成功将转基因猪心脏移植到人类患者身上最终导致心力衰竭的原因。

　　

57岁的老贝内特(David Bennett, Sr.)在马里兰大学医学中心接受治疗。手术后近七周，他的心脏功能强劲，没有明显的急性排斥反应迹象。心脏移植两个月后，心脏突然衰竭导致他死亡。从那时起，移植团队一直在对导致心力衰竭的生理过程进行广泛的研究，以确定在未来的移植中可以预防的因素，以提高长期成功的几率。

“我们的论文提供了许多因素可能在移植心脏功能衰退中发挥作用的关键见解，”研究的主要作者Muhammad M. Mohiuddin医学博士说，他是UMSOM心脏异种移植项目的外科教授和科学/项目主任。“我们的目标是在准备猪器官异种移植临床试验的同时，继续推动这一领域的发展。”

Bennett先生处于心力衰竭晚期，生命即将走到尽头，他不符合传统心脏移植的条件。该程序是由美国食品和药物管理局根据其扩大访问(同情使用)条款授权的。

“我们决心阐明导致Bennett先生心脏移植功能障碍的原因，他志愿成为世界上第一个英雄行为，”研究合著者Bartley Griffith医学博士说。“我们希望我们的下一个病人不仅能在异种器官移植中存活更长时间，而且能恢复正常生活，健康地生活数月甚至数年。”

为了更好地了解导致猪心脏移植功能障碍的过程，研究小组对患者有限的可用组织进行了广泛的测试。他们仔细地绘制出导致心力衰竭的事件顺序，证明心脏在超声心动图等成像测试中功能良好，直到手术后第47天。

这项新的研究证实，在移植后的最初几周内，没有出现急性排斥反应的迹象。可能是几个相互重叠的因素导致了贝内特的心力衰竭，其中包括他在移植前的健康状况不佳，导致他的免疫功能严重受损。这限制了在异种移植临床前研究中有效的抗排斥方案的使用。因此，研究人员发现，患者可能更容易受到免疫系统产生的抗体对器官的排斥。研究人员根据组织学、免疫组织化学染色和单细胞RNA分析发现了抗体介导的排斥反应的间接证据。

静脉注射免疫球蛋白(IVIG，一种含有抗体的药物)也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月，病人被注射了两次，以帮助预防感染，也可能引发抗猪的免疫反应。研究小组发现了针对猪心脏血管内皮层的免疫球蛋白抗体的证据。

最后，这项新研究调查了猪心脏中一种被称为猪巨细胞病毒(PCMV)的潜伏病毒的存在，这种病毒可能导致移植功能障碍。病毒的激活可能是在患者减少抗病毒治疗方案以解决其他健康问题之后发生的。这可能引发了引起细胞损伤的炎症反应。然而，没有证据表明病毒感染了病人或扩散到心脏以外的器官。改进的PCMV检测方案已经被开发出来，用于灵敏的检测和排除未来异种移植的潜伏病毒。

UMSOM院长Mark T. Gladwin医学博士，巴尔的摩马里兰大学医学事务副总裁，John Z. and Akiko K. Bowers杰出教授说:“我们可以从这个开创性的手术和勇敢的第一位病人Bennett先生身上学到宝贵的经验，这将更好地为我们未来的异种移植提供信息。未来，我们的外科科学家团队将利用新设计的免疫细胞检测方法，在异种移植后的几天、几周和几个月内更精确地监测患者。这将更严格地控制最初的排斥迹象，并有望实现真正挽救生命的创新。”

UMSOM心脏异种移植项目的成员获得了联合治疗公司的研究资助。Revivicor公司提供猪，Kiniksa制药公司提供CD40抗体。马里兰大学医学院和马里兰大学医学中心支持剩余的费用。

Muhammad M Mohiuddin, Avneesh K Singh, Linda Scobie, Corbin E Goerlich, Alison Grazioli, Kapil Saharia, Claire Crossan, Allen Burke, Cinthia Drachenberg, Cihan Oguz, Tianshu Zhang, Billeta Lewis, Alena Hershfeld, Faith Sentz, Ivan Tatarov, Sarah Mudd, Gheorghe Braileanu, Kathryn Rice, John F Paolini, Kent Bondensgaard, Todd Vaught, Kasinath Kuravi, Lori Sorrells, Amy Dandro, David Ayares, Christine Lau, Bartley P Griffith. Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report. The Lancet, 2023