Nature确定了多发性硬化症严重程度的第一个遗传标记

　　科学家确定了多发性硬化症严重程度的第一个遗传标记，为预防长期残疾打开了大门。

　　

一项针对2.2万多名多发性硬化症患者的研究发现了首个与疾病加速进展相关的基因变异，这种变异会随着时间的推移剥夺患者的行动能力和独立性。多发性硬化症(MS)是免疫系统错误地攻击大脑和脊髓的结果，导致症状发作，称为relapses，以及长期退化，称为progression。尽管开发了有效的复发治疗方法，但没有一种可以可靠地防止残疾的积累。这项突破性的发现发表在2023年6月28日的《自然》杂志上，指出了一种基因变异会增加疾病的严重程度，并在理解和最终对抗多发性硬化症方面取得了第一次真正的进展。

加州大学旧金山分校(UCSF)神经学教授、该研究的资深作者之一Sergio Baranzini博士说:“从父母双方那里继承这种基因变异，使孩子需要助行器的时间提前了近四年。”这项工作是由加州大学旧金山分校和剑桥大学的研究人员领导的，来自世界各地的70多家机构的大型国际合作的结果。剑桥大学教授、该研究的另一位资深合著者Stephen Sawcer说:“了解这种变异如何对多发性硬化症的严重程度产生影响，有望为能够预防疾病进展的新一代治疗铺平道路。”

重新关注神经系统

为了解决多发性硬化症严重程度的谜团，两个大型的多发性硬化症研究联盟联合起来:国际多发性硬化症遗传学联盟(IMSGC)和多发性硬化症联盟。这使得来自世界各地的多发性硬化症研究人员能够汇集所需的资源，开始确定影响多发性硬化症结果的遗传因素。先前的研究表明，多发性硬化症的易感性或风险在很大程度上源于免疫系统的功能障碍，其中一些功能障碍是可以治疗的，可以减缓疾病的发展。但是“这些风险因素并不能解释为什么在诊断10年后，一些多发性硬化症患者坐在轮椅上，而另一些人继续跑马拉松，”Baranzini解释说。

这两个协会结合了来自12000多名多发性硬化症患者的数据，完成了一项全基因组关联研究(GWAS)，该研究使用统计数据仔细地将遗传变异与特定特征联系起来。在这种情况下，感兴趣的特征与多发性硬化症的严重程度有关，包括每个人从诊断到某种程度的残疾所需的年份。在筛选了700多万个基因变异后，科学家们发现了一个与疾病进展更快相关的基因。这种变异位于两个先前与多发性硬化症没有关联的基因之间，分别是DYSF和ZNF638。前者参与修复受损细胞，后者帮助控制病毒感染。这种变异与这些基因的接近表明，它们可能与疾病的进展有关。

“这些基因通常在大脑和脊髓中活跃，而不是在免疫系统中，我们的研究结果表明，神经系统的恢复能力和修复能力决定了多发性硬化症的进展过程，我们应该关注人类生物学的这些部分，以获得更好的治疗方法。”

这一发现为研究多发性硬化症的神经系统部分提供了首次线索。“虽然很明显，大脑对损伤的恢复能力决定了多发性硬化症等疾病的严重程度，但这项新研究向我们指出了这种恢复能力背后的关键过程。”为了证实他们的发现，科学家们调查了近1万名多发性硬化症患者的遗传学。那些有两个变体副本的人变得更快。

荷兰神经科学研究所

但是我们怎么知道这种DNA变异到底有多重要呢?这就是荷兰脑库介入的地方。来自国际多发性硬化遗传学联盟(IMSGC)的荷兰神经科学研究所的一组研究人员使用捐赠的大脑研究了多发性硬化过程的遗传结构。

Joost Smolders说:“在治疗方面，我们已经为多发性硬化症患者做了很多事情，但我们还不能预测他们的健康恶化的速度。为此，我们需要更深入地了解潜在的机制，SNP的发现是重要的第一步。SNP是单个DNA构建块的DNA变异。在荷兰神经科学研究所，我们可以进行第二步，包括观察脑组织，看看这个SNP的影响。在脑库，我们有来自已故MS捐赠者的大脑，他们已经有了完整的疾病历史，所有这些都可以用于研究。我们问自己，携带这种基因异常的人的大脑中是否有更严重的ms相关变化。”

“我们的研究结果表明，风险等位基因(rs10191320)的纯合子携带者，或该基因的双重携带者，其灰质和白质的多发性硬化症异常几乎是没有这种遗传变异的多发性硬化症供者的两倍。这是非常重要的，因为它使我们能够验证这个SNP可能真的与ms患者有关。这也说明了脑库的力量:你可以非常仔细地观察病理。这种SNP的影响在病理学上的放大程度远远超过它对MS患者经历的影响。通常需要数万名MS患者进行活体测量的东西，可以通过100名左右的MS大脑捐赠者来证实。”

下一个步骤

进一步的工作将需要确定这种基因变异如何影响DYSF、ZNF638和更普遍的神经系统。研究人员还从多发性硬化症患者身上收集了更多的DNA样本，希望找到导致长期残疾的其他变异。

“这给了我们一个开发新药的新机会，可以帮助所有患有多发性硬化症的人保持健康。”

Journal Reference:

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