胰腺癌中肿瘤起始细胞的细胞表面标记物

　　胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)是一种侵袭性肿瘤，具有转移和耐药的特点。现在，来自日本的研究人员已经确定了在PDAC中负责疾病进展和耐药的肿瘤启动细胞。这些细胞以酪氨酸激酶样孤儿受体1 (ROR1)的高表达为特征。这些发现有助于改善PDAC的诊断和治疗。

　　

肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞可以在体内移动，并通过转移在其他部位引起肿瘤，因此在癌症治疗中备受关注。这些细胞也可能引起对化疗的抵抗。胰腺导管腺癌(PDAC)是一种预后较差的癌症。转移的问题在这类癌症中尤为突出。尽管肿瘤启动细胞与某些癌症的疾病进展有关，但它们在胰腺腺癌中的特定作用、独特特征和潜在的信号通路仍知之甚少。根除PDAC中的这些细胞是否能带来任何治疗益处也尚不清楚。先前的研究表明，分散在肿瘤中的上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)样细胞具有转移性和致瘤能力，这使得这种EMT群体成为PDAC中肿瘤起始的良好候选者。受体酪氨酸激酶(RTKs)是一类细胞表面标记物，其异常激活导致癌症进展。特别是，ROR1是一种已知与多种人类癌症有关的RTK。

现在，日本的研究人员已经证实，表达ROR1的部分emt样细胞亚群可以促进胰腺癌的过度增殖并引起转移。该小组的研究结果最近发表在2023年4月25日的《EMBO杂志》上。Masaya yamamazaki博士与熊本大学Kazuya Yamagata教授指导的研究小组一起进行了这项研究，他解释说:“我们想要确定肿瘤启动细胞作为癌芽的机制，从而设计新的抗癌药物。因此，我们首先在单细胞水平上研究了PDAC内的细胞多样性。”

该小组试图通过结合多种技术，从单细胞RNA测序到使用人类PDAC异种移植(将人类癌变组织移植到小鼠体内)，来识别肿瘤起始细胞。研究小组发现，当移植到小鼠体内时，具有高水平ROR1的胰腺细胞比具有低水平ROR1的胰腺细胞更有效地产生癌组织。他们还发现，ror1高水平细胞在转移灶中大量存在，表明这些ror1高水平细胞是转移灶的起源。此外，ror1高水平细胞与化疗后癌症复发有关。有趣的是，化疗期间抑制ROR1表达可减少复发。“ROR1是胰腺肿瘤组织中部分emt样细胞的特征标记物，ROR1的高表达驱动致瘤性、肿瘤内异质性和肿瘤进展，”山崎博士详细阐述了该研究的重点。

研究人员进一步阐述了ROR1在分子水平上的作用，证实了ROR1可以诱导蛋白Aurora kinase B的表达，而该蛋白可以加速肿瘤的增殖。研究小组还发现，yes相关蛋白(YAP) /含溴结构域4 (BRD4)轴是参与ROR1基因表达调控的因子。基于这些研究的结果，该小组提出使用BET抑制剂作为靶向ROR1的治疗方法。

该小组相信他们的发现为改进胰腺癌治疗策略和未来的药物发现奠定了基础。Yamazaki博士总结道:“这些结果表明研究ROR1的重要性，这样我们就可以了解它在PDAC和其他癌症发病机制中的作用。”

文章标题

YAP/BRD4-controlled ROR1 promotes tumor-initiating cells and hyperproliferation in pancreatic cancer